نقش پنهان پروتئین سرطان در مزمن شدن درد عصبی پس از آسیب

تصور کنید مولکولی که به‌خاطر تغذیه رشد تومورها شناخته می‌شود، بی‌سروصدا به تداوم درد در بدن کمک کند. بعید به نظر می‌رسد، اما پژوهشگران مرکز سرطان ام‌دی اندرسون دانشگاه تگزاس شواهدی یافته‌اند که نشان می‌دهد بی‌راف، پروتئینی که بیشتر پزشکان آن را با زیست‌شناسی سرطان می‌شناسند، در زنجیره مولکولی تبدیل یک آسیب عصبی حاد به درد مزمن و دشواردرمان نقشی محوری دارد.

پژوهشگران نقش شگفت‌انگیزی را برای بی‌راف آشکار کرده‌اند؛ پروتئینی که بیشتر به‌عنوان عامل پیش‌برنده برخی سرطان‌ها شناخته می‌شود، اما در تغییرات مولکولی پس از آسیب عصبی نیز دخالت دارد.

بی‌راف بیشتر به‌عنوان یک کلید درون سلولی شناخته می‌شود که رشد و بقای سلول را کنترل می‌کند. در تومورها، این کلید اغلب در وضعیت روشن گیر می‌کند. یافته‌های تازه نشان می‌دهد در دستگاه عصبی، بی‌راف می‌تواند مسیر پیام‌رسانی را در نورون‌های حسی آسیب‌دیده تغییر دهد، به‌گونه‌ای که پیام‌های درد هنگام رسیدن به نخاع تقویت و پایدار شوند.

چگونه یک پروتئین سرطانی مدارهای درد را تصاحب می‌کند

درد نوروپاتیک زمانی ایجاد می‌شود که اعصاب بر اثر ضربه، بیماری یا درمان‌هایی مانند شیمی‌درمانی آسیب ببینند. این درد می‌تواند به شکل حساسیت بیش‌ازحد به لمس، فشار یا گرما بروز کند. مسکن‌های رایج اغلب نمی‌توانند حس طبیعی را بازگردانند. همین ناکامی، شناخت محرک‌های زیست‌شیمیایی را ضروری می‌کند.

تیم ام‌دی اندرسون بر گیرنده‌های ان‌ام‌دی‌ای تمرکز کرد؛ کانال‌های یونی در نخاع و مغز که تحریک‌پذیری میان نورون‌ها را تنظیم می‌کنند. وقتی گیرنده‌های ان‌ام‌دی‌ای پس از آسیب عصبی بیش‌فعال می‌شوند، مسیرهای انتقال درد را تقویت می‌کنند. پژوهشگران بررسی کردند که آیا بی‌راف در این تقویت بیماری‌زا نقش دارد یا نه.

شائو روی چن، دکترای پزشکی

در مدل‌های حیوانی آسیب عصبی، پژوهشگران مشاهده کردند که پروتئین بی‌راف از نورون‌های حسی محیطی به‌سوی پایانه‌های آن‌ها در شاخ پشتی نخاع حرکت می‌کند. بی‌راف پس از رسیدن به آنجا، زنجیره‌ای از پیام‌رسانی را فعال کرد که فعالیت گیرنده‌های ان‌ام‌دی‌ای را افزایش می‌داد. الگوی مولکولی مشاهده‌شده در حیوانات آسیب‌دیده با الگوهای یافت‌شده در نمونه‌های بافت نخاع انسان نیز همپوشانی داشت و این موضوع نشان می‌دهد که این سازوکار ممکن است در انسان نیز صدق کند.

تصویر میکروسکوپی نورون‌های حسی که هم‌زمان با بی‌راف، به رنگ سبز، و سی‌جی‌آرپی، به رنگ قرمز و نشانگر نورون‌های کوچک، نشانه‌گذاری شده‌اند. 

داروهای موجود سرطان در آزمایش‌های پیش‌بالینی درد را کاهش دادند

این تیم بررسی کرد آیا داروهایی که برای مهار رشد سرطان وابسته به بی‌راف ساخته شده‌اند، می‌توانند پیام‌های درد را کاهش دهند یا نه. دو مهارکننده در دسترس بالینی، ومورافنیب و سلومتینیب، حساسیت به محرک‌های مکانیکی و حرارتی را در حیوانات آسیب‌دیده کاهش دادند. نکته مهم این بود که در حیوانات بدون آسیب عصبی، این داروها پاسخ‌های حسی طبیعی را تغییر ندادند. این یافته نشان می‌دهد اثر داروها به پیام‌رسانی بیماری‌زا اختصاص دارد، نه ایجاد بی‌حسی گسترده.

آزمایش‌های ژنتیکی نیز پشتیبانی مستقلی ارائه کردند. حذف ژن بی‌راف مدت‌زمان حساسیت بیش‌ازحد به درد پس از آسیب را کاهش داد. در مقابل، فعال‌سازی اجباری بی‌راف حتی بدون آسیب عصبی آشکار، حساسیتی شبیه درد ایجاد کرد. این دستکاری‌های متضاد، این فرض را تقویت می‌کند که بی‌راف در درد نوروپاتیک یک عامل محرک است، نه صرفا تماشاگری بی‌اثر.

این یافته برای درمان چه معنایی دارد

• بازکاربرد داروها می‌تواند روند توسعه درمان را سریع‌تر کند، زیرا مهارکننده‌های بی‌راف و مک پیش‌تر برای کاربردهای سرطان‌شناسی تأیید شده‌اند.
• پرسش‌های مهمی همچنان باقی است؛ از جمله دوز بهینه، مسیرهای تجویز و ایمنی زمانی که هدف در دستگاه عصبی قرار دارد نه در تومور.
• پژوهشگران همچنین باید مشخص کنند چرا بی‌راف پس از آسیب از رشته‌های عصبی محیطی به نخاع جابه‌جا می‌شود.

هوی لین پان، دکترای پزشکی و دکترای تخصصی

این یافته‌ها پیش‌بالینی هستند. این عبارت اهمیت زیادی دارد. مدل‌های حیوانی ابزارهایی قدرتمند برای آشکار کردن سازوکارها و معرفی درمان‌های نامزد به شمار می‌آیند. با این حال تضمین نمی‌کنند که داروها در درد نوروپاتیک انسانی ایمن یا مؤثر باشند. با وجود این، مزیت این مسیر عمل‌گرایانه است. یک گروه درمانی که پیش‌تر برای سرطان وجود دارد، می‌تواند بسیار سریع‌تر از ساخت یک ترکیب کاملا جدید، برای کاربرد تازه بررسی شود.

دیدگاه کارشناس

«این ایده که یک گره پیام‌رسانی سرطان‌زا مانند بی‌راف می‌تواند به‌وسیله نورون‌های آسیب‌دیده به خدمت گرفته شود، بسیار چشمگیر است.» دکتر النا روسی، عصب‌داروشناس دانشگاه کمبریج، گفت: «اگر پژوهش‌های بعدی وجود یک پنجره درمانی ایمن را تأیید کنند، بازکاربرد مهارکننده‌های بی‌راف یا مک می‌تواند مسیر تازه‌ای برای افرادی فراهم کند که دردشان به درمان‌های رایج مقاوم است. زیست‌شناسی این پدیده ظریف و قانع‌کننده است. اما انتقال آن به بالین، نیازمند تعیین دقیق دوز و پایش محتاطانه خواهد بود.»

فراتر از ظرفیت درمانی فوری، این مطالعه پلی مفهومی میان زیست‌شناسی سرطان و عصب‌زیست‌شناسی ایجاد می‌کند. مسیرهای پیام‌رسانی که رشد سلول را پیش می‌برند، می‌توانند کارکرد سیناپسی را نیز تغییر دهند. این همپوشانی ممکن است اهداف دارویی بیشتری را آشکار کند که میان رشته‌های مختلف مشترک‌اند.

جمع‌بندی

پژوهشگران ام‌دی اندرسون مسیری محتمل را ترسیم کرده‌اند که از طریق آن بی‌راف پس از آسیب عصبی، پیام‌های درد را تقویت می‌کند و تغییرات عصب محیطی را به افزایش فعالیت گیرنده‌های ان‌ام‌دی‌ای در نخاع پیوند می‌دهد. مهار پیش‌بالینی این مسیر، حساسیت به درد را کاهش داد و دستکاری‌های ژنتیکی نیز نتایج مکملی به همراه داشت. این پژوهش راهی امیدبخش برای بازکاربرد مهارکننده‌های بی‌راف و مک در درمان درد نوروپاتیک می‌گشاید، اما پیش از آنکه پزشکان بتوانند این عوامل را برای مدیریت درد در نظر بگیرند، کارآزمایی‌های انسانی و پیگیری‌های سازوکاری ضروری است.

این پژوهش در نشریه ساینس سیگنالینگ منتشر شد و شائو روی چن، دکترای پزشکی، و هوی لین پان، دکترای پزشکی و دکترای تخصصی، هدایت مشترک آن را بر عهده داشتند. مطالعات بعدی باید راهبردهای دوزدهی، روش‌های رساندن دارو و نمایه‌های ایمنی در انسان را مشخص کنند.