8 دقیقه
تحقیقات اخیر پیوند بین دیابت و زوال عقل را تقویت کرده و مسیرهای بیولوژیکی را آشکار ساخته که تنظیم گلوکز خون را به سلامت مغز مرتبط می‌کنند. این مقاله ده مکانیسم مبتنی بر شواهد را که توضیح می‌دهند چگونه دیابت و افت شناختی بر یکدیگر تأثیر می‌گذارند، خلاصه می‌کند و دستاوردهای درمانی برگرفته از علم دیابت را که ممکن است زوال عقل را کند یا از آن جلوگیری کند برجسته می‌سازد. هدف فراهم آوردن یک منبع روشن و مبتنی بر علم برای پزشکان، پژوهشگران و خوانندگان تحصیل‌کرده علاقه‌مند به نورواندوکرینولوژی، نورودژنراسیون و درمان‌های ترجمه‌ای است.
مکانیسم‌هایی که دیابت را به زوال عقل پیوند می‌دهند
1. افزایش خطر زوال عقل در افراد مبتلا به دیابت
مطالعات اپیدمیولوژیک به‌طور پیوسته نشان می‌دهند افرادی که دیابت دارند، نسبت به کسانی که دیابت ندارند، خطر قابل‌توجهی برای ابتلا به زوال عقل دارند—در حدود افزایش تقریباً ۶۰٪ پس از تعدیل برای عوامل مزاحم عمده. حملات هایپوگلیسمی (قند خون پایین) نیز به‌طور مستقل با افت شناختی سریع‌تر مرتبط‌اند: رخدادهای شدید مکرر هایپوگلیسمی با حدود ۵۰٪ افزایش خطر کاهش قابل‌اندازه‌گیری شناختی همبستگی دارند. (Nutrisense Inc/Pexels)
2. مقاومت به انسولین مشکل مغز هم هست
مقاومت به انسولین—حالت زمانی که سلول‌ها به انسولین پاسخ کافی نمی‌دهند و سطح گلوکز خون بالا می‌ماند—نقص مرکزی در دیابت نوع ۲ است. اگرچه به‌طور کلاسیک در کبد و عضله توصیف شده، مقاومت به انسولین در مغز نیز رخ میدهد. نورون‌ها برای عملکرد سیناپسی، پلاستیسیته و تنظیم متابولیک به سیگنالدهی انسولین وابسته‌اند؛ اختلال در این سیگنالدهی میتواند برداشت گلوکز نورونی و تولید انرژی را کاهش دهد و به ناتوانی شناختی کمک کند.
3. کاهش متابولیسم گلوکز مغزی در زوال عقل
اگرچه مغز تنها حدود ۲٪ از جرم بدن را تشکیل میدهد، تقریباً ۲۰٪ از مصرف انرژی در حالت استراحت را به خود اختصاص میدهد. در مراحل اولیه بیماری آلزایمر و سایر زوال عقل‌ها، تصویربرداری PET اغلب کاهش متابولیسم گلوکز مغزی را نشان میدهد—نورون‌ها به‌نظر می‌رسد ظرفیت استفاده مؤثر از گلوکز را از دست می‌دهند. برخی از کلینیسین‌ها و پژوهشگران از اصطلاح غیررسمی «دیابت نوع ۳» برای توصیف این ترکیب از مقاومت مرکزی به انسولین و کاهش متابولیسم گلوکز استفاده می‌کنند تا همپوشانی پاتوفیزیولوژیک را تأکید کنند.
4. خطر دوطرفه: آلزایمر میتواند تنظیم گلوکز را مختل کند
این رابطه دوطرفه است: پاتولوژی آلزایمر ممکن است گلوکز ناشتا را افزایش داده و پروفایل‌های شبیه پیش‌دیابت را حتی در افرادی که پیش‌تر دیابت نداشته‌اند ترویج دهد. مدل‌های تجربی نشان می‌دهند که آمیلوئید و تائو میتوانند تنظیم سیستمیک گلوکز را مختل کنند. از نظر ژنتیکی، واریانت APOE4—قوی‌ترین عامل خطر ژنتیکی شایع برای آلزایمر دیررس—ترابری گیرنده انسولین را مختل می‌کند، حساسیت انسولینی نورون‌ها را کاهش میدهد و ژنوتیپ را به آسیب‌پذیری متابولیک پیوند می‌زند.
5. آسیب عروقی و اختلال سد خونی-مغزی
هایپرگلیسمی و نوسانات گلیسمیک ریزعروق را در اندام‌ها از جمله مغز آسیب می‌زنند. بیماری عروق کوچک مغزی، کاهش پرفیوژن و شکست سد خونی-مغزی (BBB) در دیابت شایع است و با اختلال شناختی عروقی و زوال عقل مختلط ارتباط قوی دارند. نفوذپذیری افزایش‌یافته BBB همچنین التهاب عصبی را با اجازه دادن ورود سموم محیطی و میانجی‌های ایمنی به مغز افزایش میدهد.
درمان‌ها و یافته‌های ترجمه‌ای حاصل از پژوهش‌های دیابت
6. دارویی با منشاء دیابتی برای زوال عقل: مماتین
مماتین که در حال حاضر برای درمان علائم متوسط تا شدید آلزایمر تأیید شده است، در ابتدا به‌عنوان یک درمان دیابت توسعه یافته بود. اگرچه در آزمایش‌های اولیه در کنترل قند خون موفق نبود، کارهای بعدی خواص نورمحافظتی آن را نشان داد—نمونه‌ای از اینکه چگونه کشف داروهای متابولیک میتواند به نوروولوژی اطلاع دهد.
7. متفورمین: اثرات بالقوه محافظت عصبی
متفورمین—پراستفاده‌ترین داروی کاهش‌دهنده گلوکز در جهان—از سد خونی-مغزی عبور می‌کند و عملکرد میتوکندری و التهاب را تنظیم می‌کند. داده‌های مشاهداتی نشان می‌دهند مصرف متفورمین در افراد مبتلا به دیابت با بروز کمتر زوال عقل مرتبط است؛ در برخی گروه‌ها خطر هنگام قطع متفورمین افزایش می‌یابد. آزمون‌های تصادفیشده در جریان هستند تا متفورمین را برای محافظت شناختی در افراد بدون دیابت آزمایش کنند.
8. آگونیستهای گیرنده GLP‑1 و کاهش پلاک
آگونیستهای گیرنده GLP‑1 (مانند سمگلوتاید که با نام تجاری اوزامپیک و وگویی عرضه می‌شود) گلوکز خون را کاهش داده و باعث کاهش وزن می‌شوند. مجموعه‌داده‌های مشاهداتی بزرگ کاهش بروز زوال عقل را در میان افراد دیابتی که از داروهای GLP‑1 استفاده می‌کنند نشان می‌دهند و بعضی تحلیل‌های مقایسه‌ای حاکی از کاهش خطر بیشتر نسبت به متفورمین هستند. کارآزماییهای بالینی در جریان، از جمله EVOKE و EVOKE Plus که سمگلوتاید خوراکی را در اختلال شناختی خفیف و آلزایمر اولیه می‌آزمایند، اثرات این داروها را بررسی می‌کنند. (imyskin/Canva)
9. انسولین بینی‌ای به‌عنوان درمان هدفمند مغز
از آنجا که مقاومت به انسولین در مغز ممکن است محور افت شناختی باشد، انسولین بینی‌ای آزمایش شده تا انسولین را مستقیماً به سیستم عصبی مرکزی برساند و در عین حال هایپوگلیسمی سیستمیک را به حداقل برساند. مطالعات کلینیکی کوچک آثار امیدبخشی بر حافظه و کند کردن آتروفی مغزی در گروه‌های انتخاب‌شده گزارش کرده‌اند، اما تغییرپذیری در نحوه رساندن دارو و ایمنی درازمدت هنوز حل‌نشده باقی مانده است.
10. مهارکنندههای SGLT2 و کاهش خطر زوال عقل
مهارکنندههای SGLT2—داروهای خوراکی که با افزایش دفع گلوکز از کلیه، قند خون را کاهش می‌دهند—به‌عنوان کلاسی دیگر که با کاهش خطر زوال عقل در افراد مبتلا به دیابت نوع ۲ همراه است ظاهر شده‌اند. تحلیل‌های مقایسه‌ای نشان می‌دهند مهارکنندههای SGLT2 ممکن است نسبت به آگونیستهای گیرنده GLP‑1 در کاهش خطر آلزایمر و زوال عقل عروقی برتری داشته باشند، احتمالاً از طریق مکانیسم‌های ضدالتهابی و حمایت از عروق مغزی.
دیدگاه کارشناسی
«همپوشانی بین بیماری متابولیک و نورودژنراسیون یکی از امیدوارکننده‌ترین مرزها در علوم اعصاب ترجمه‌ای است،» دکتر النا مورالس، نورولوژیست و پژوهشگر خیالی در زمینه نورواندوکرینولوژی، می‌گوید. «می‌بینیم داروهایی که برای تثبیت گلوکز و کاهش التهاب طراحی شده‌اند میتوانند اثرات قابل‌اندازه‌گیری بر مغز داشته باشند. سوالات کلیدی اکنون زمان‌بندی، انتخاب بیماران و اینکه آیا این اثرات به افراد بدون دیابت هم تعمیم می‌یابد است. کارآزماییهای بالینی بزرگ و کنترل‌شده نقشی تعیین‌کننده خواهند داشت.»
دکتر مورالس تأکید می‌کند که در حالی که داده‌های مشاهداتی حمایت‌هایی از ارتباطات حفاظتی نشان می‌دهند، تنها آزمایش‌های تصادفیشده میتوانند تعیین کنند آیا داروهای دیابت از بروز زوال عقل در افراد بدون دیابت جلوگیری می‌کنند یا خیر.
پیامدها برای پژوهش، عمل بالینی و بهداشت عمومی
درک دیابت و زوال عقل به‌عنوان شرایطی مرتبط راهبردهای پیشگیری و درمان را تغییر میدهد. از منظر بالینی، مدیریت قاطع کنترل گلیسمی، فشار خون و عوامل خطر عروقی میتواند شناخت را حفظ کند. از دید پژوهشی، مسیرهای دارویی دیابت—۱۳ کلاس مکانیکی متمایز و ده‌ها ترکیب درمانی—چندین نامزد برای استفاده مجدد ارائه می‌دهند. جهتهای آینده شامل بهبود بیومارکرهای مقاومت انسولینی مغزی، کارآزماییهای هدفمند بر اساس ژنوتیپ (برای مثال وضعیت APOE4) و رویکردهای ترکیبی که متابولیسم، سلامت عروقی و تجمع پروتئین را هدف می‌گیرند خواهد بود.
نتیجه‌گیری
شواهد نوظهور دیابت را به‌عنوان یک عامل خطر قابل تغییر مهم برای زوال عقل از طریق مسیرهای به‌هم‌پیوسته متابولیک، عروقی و التهابی قرار میدهد. چندین داروی دیابت امیدهایی را برای کاهش خطر زوال عقل یا کند کردن افت شناختی نشان می‌دهند، اما سوالات حیاتی درباره علیت، زمان‌بندی بهینه و کاربردپذیری برای افراد بدون دیابت همچنان باقی است. پژوهش بین‌رشته‌ای مستمر—که غدد، نورولوژی و داروشناسی بالینی را پیوند میدهد—برای تبدیل این بینش‌های مکانیکی به راهبردهای مؤثر پیشگیری و درمان زوال شناختی مرتبط با سن ضروری خواهد بود.
منبع: sciencealert
نظرات