7 دقیقه
همهچیز با یک درد خفیف و آزاردهنده شروع میشود. بعد پاها سنگین به نظر میرسند. کارهای ساده به آزمونی برای اراده تبدیل میشوند. برای حدود یک نفر از هر ده نفری که استاتین مصرف میکنند، این وضعیت یک ناراحتی گذرا نیست، بلکه دلیلی مداوم برای قطع دارویی است که در حالت عادی از قلب محافظت میکند.
چگونه یک دریچه بسیار کوچک میتواند درد را وارد عضله کند
یافتههای تازه پژوهشگران دانشگاه کلمبیا و دانشگاه روچستر به یک عامل میکروسکوپی اشاره میکند: یک کانال کلسیمی در سلولهای عضلانی که با نام گیرنده رایانودین ۱ یا آر وای آر ۱ شناخته میشود. تصور آن تقریباً شبیه یک صحنه سینمایی است. دریچهای که باید بسته بماند، در زمان نامناسب باز میشود، کلسیم به درون عضله سرازیر میشود و پس از آن آسیب رخ میدهد.
استاتینها با مهار آنزیمی که کبد برای ساخت کلسترول از آن استفاده میکند، کلسترول بد یا ال دی ال را کاهش میدهند. همین اثر با کم کردن خطر حمله قلبی و سکته مغزی جان بسیاری از افراد را نجات میدهد. اما داروها به ندرت کاملاً هدفمند عمل میکنند. به نظر میرسد برخی استاتینها با پروتئینهای خارج از هدف اصلی خود تعامل دارند و آر وای آر ۱ یکی از همین پروتئینهاست.
آر وای آر ۱ روی شبکه سارکوپلاسمی قرار دارد، غشایی شبکهای که تارهای عضلانی را در بر میگیرد. وقتی آر وای آر ۱ باز میشود، کلسیم به درون سلول میریزد و انقباض عضله را فعال میکند. این جریان باید با دقت زیادی تنظیم شود. اگر دریچه باز بماند، سلولها در معرض یک پیام کلسیمی پایدار و زیانآور قرار میگیرند که میتواند آنزیمهای مخرب را فعال کند و بافت را تضعیف سازد.
این گروه پژوهشی با استفاده از میکروسکوپ الکترونی کرایو نشان داد که مولکولهای سیمواستاتین چگونه در بافت موش در کنار آر وای آر ۱ قرار میگیرند. میکروسکوپ الکترونی کرایو نمونههای زیستی را منجمد میکند و با پرتوهای الکترونی از آنها تصویر میگیرد تا جزئیات در سطح اتمی آشکار شود. تصاویر نشان میدهند که سیمواستاتین میتواند آر وای آر ۱ را در حالتی بازتر پایدار کند و در نتیجه نشت مزمن کلسیم به درون سلولهای عضلانی ایجاد شود.
پیامدهای بعدی برای پزشکان آشناست. بیماران از درد، حساسیت به لمس، ضعف و گرفتگی عضلات شکایت میکنند. در موارد نادر اما جدی، آسیب میتواند به رابدومیولیز برسد، وضعیتی که در آن تارهای عضلانی تجزیه میشوند و پروتئینهایی را وارد جریان خون میکنند که ممکن است به کلیهها آسیب بزند. برخی بیماران نیز به میوزیت نکروزان خودایمنی دچار میشوند، حالتی که در آن سیستم ایمنی به بافت عضله حمله میکند.
افرادی که از پیش جهشهای آر وای آر ۱ دارند، بهویژه آسیبپذیرند. این جهشها میتوانند از قبل بیماران را مستعد هایپرترمی بدخیم یا ضعف دیافراگم کنند. حال اگر استاتینی اضافه شود که کانال را به سمت باز شدن سوق میدهد، پیامدها میتواند شدید باشد.
مقیاس موضوع اهمیت زیادی دارد. حدود ۴۰ میلیون بزرگسال در ایالات متحده استاتین مصرف میکنند و نزدیک به ۱۰ درصد آنها علائم عضلانی مرتبط با استاتین را تجربه میکنند، وضعیتی که اغلب به اختصار «سمز» نامیده میشود. این عدد در سطح جهان به میلیونها نفر تبدیل میشود که با عوارض جانبی استاتین دست و پنجه نرم میکنند و ممکن است درمانی را که خطر قلبی عروقی آنها را کاهش میدهد، کنار بگذارند.
این یافته پژوهشگران را به کجا میبرد
دو مسیر عملی برای ادامه کار وجود دارد. نخست اینکه استاتینها دوباره طراحی شوند تا توانایی کبد محور خود را برای کاهش کلسترول حفظ کنند، اما به آر وای آر ۱ متصل نشوند. این یک چالش در شیمی دارویی است، اما با ابزارهای مدرن طراحی دارو، چالشی دستیافتنی به شمار میرود.
مسیر دوم نجات دارویی است. این گروه پژوهشی دستهای آزمایشی از ترکیبات به نام رایکالها را در موشها آزمایش کرد. رایکالها برای پایدار کردن کانالهای آر وای آر و جلوگیری از نشت بیمارگونه کلسیم طراحی شدهاند. در مدلهای موشی تحملکننده و غیرتحملکننده استاتین، درمان با مولکولهای رایکال دریچههای نشتی را بست و از ضعف ناشی از سیمواستاتین جلوگیری کرد.
این نتایج ادعا نمیکنند که آر وای آر ۱ مسئول همه موارد علائم عضلانی مرتبط با استاتین است. زیستشناسی درد عضلانی چندعاملی است. با این حال، اگر حتی بخشی از شکایتهای عضلانی ناشی از استاتین از نشتهای وابسته به آر وای آر ۱ سرچشمه بگیرد، مداخلات هدفمند میتوانند به میلیونها نفر کمک کنند تا درمان محافظ قلب را با ایمنی بیشتری ادامه دهند.
اندرو مارکس، متخصص قلب در دانشگاه کلمبیا که هدایت این مطالعه را بر عهده داشت، تأکید میکند که اثر بالینی این یافته فوری است: پزشکان اغلب با بیمارانی روبهرو میشوند که به دلیل عوارض جانبی از مصرف استاتین خودداری میکنند. شناخت یک سازوکار مشخص، راههای عملی برای غربالگری و درمان فراهم میکند. غربالگری میتواند شامل آزمایشهای ژنتیکی برای بررسی گونههای آر وای آر ۱ باشد، در حالی که درمانها ممکن است در صورت لزوم، استاتینهای اصلاحشده را با ترکیباتی مشابه رایکال ترکیب کنند.
این مطالعه در نشریه تحقیقات بالینی منتشر شده و بر دههها پژوهش در زمینه داروشناسی استاتینها و زیستشناسی آر وای آر تکیه دارد. همچنین نشان میدهد که زیستشناسی ساختاری با وضوح بالا چگونه میتواند عوارض جانبی داروها را که پیشتر مبهم به نظر میرسیدند، روشن کند.
دیدگاه کارشناس
دکتر امیلی هارت، فیزیولوژیست عضله در یک بیمارستان بزرگ دانشگاهی، درباره ظرفیت انتقال این یافتهها به درمان بالینی گفت: «این مطالعه جزئیات ساختاری را به تجربه واقعی بیمار پیوند میدهد. مدتها گمان میکردیم که اثرات خارج از هدف باعث بخشی از عدم تحمل استاتین میشوند. دیدن یک سازوکار مولکولی قابل قبول یعنی اکنون میتوانیم درمانهای هدفمند را در کارآزماییهای بالینی آزمایش کنیم. این امیدوارکنندهترین گام برای بیمارانی است که باید کلسترول خود را کنترل کنند، اما داروهای فعلی را تحمل نمیکنند.»
جمعبندی
استاتینها همچنان یکی از مؤثرترین ابزارها برای کاهش خطر بیماریهای قلبی عروقی هستند. با این حال، عوارض جانبی بسیاری از بیماران را از ادامه مصرف آنها منصرف میکند. کشف اینکه استاتینها میتوانند نشت کلسیم را از مسیر آر وای آر ۱ تقویت کنند، هدفی ملموس در اختیار پژوهشگران میگذارد تا این مشکل را برطرف کنند. چه از راه طراحی دوباره داروها، چه با درمانهای کمکی رایکال، و چه از طریق غربالگری ژنتیکی، هدف روشن است: محافظت از قلب همراه با پیشگیری از آسیب غیرضروری به عضله. برای میلیونها نفر، این میتواند تفاوت میان قطع درمان و سالم ماندن باشد.
منبع: sciencealert
نظرات
پمپزون
امیدوارکننده ولی احتیاط؛ موش تا انسان فرق داره. روی کاغذ عالیه اما منتظر کارآزمایی بالینی میمونم، یه کم اغراق نشده باشه؟
نیک_
معقول بنظر میاد. طراحی مجدد استاتین و ترکیب با رایکال میتونه راه باشه، اما اجراش سخت و زمانبره
رضا
خودم نابود شدم وقتی خالهام بعد استاتین ضعف و درد گرفت و پریدن از دارو؛ کاش زودتر میفهمیدیم کی حساسه، ژنتیک و آزمایش بد نیستن
بیونیکس
آیا واقعاً فقط آر وای آر ۱ مقصره؟ شواهد قویه ولی بعید میدونم همهی موارد رو توضیح بده، به هر حال چراغ سبز برای درمان هدفمند خوبه...
روداکس
وااای! جدی؟ یعنی یه دریچه ریز میتونه عضله رو اینطور خراب کنه… درد و سنگینی پاها رو باید جدی گرفت، مخصوصاً با ژنای خطر
ارسال نظر