نقش پنهان کمپلمان سی۳ در موفقیت ایمونوتراپی نوین سرطان

خیلی پیش از آنکه قلب‌ها پمپاژ را بیاموزند، پروتئینی که امروز با نام کمپلمان سی۳ شناخته می‌شود، در بدن جانوران ابتدایی نگهبانی می‌داد. کوچک بود. باستانی بود. و چنان نیرومند که تازه در آغاز فهمیدن توانایی‌های آن هستیم.

یافته‌های تازه دانشگاه ناگویا برداشت رایج از محل اثرگذاری این مولکول را دگرگون می‌کند. سی۳ وقتی در جریان خون حرکت می‌کند، مانند یک مدافع کلاسیک در برابر عفونت عمل می‌کند. اما وقتی همین پروتئین در داخل تومور و به دست فیبروبلاست‌های مجاور ساخته می‌شود، نقش دیگری می‌گیرد: سلول‌های میلوئیدی سرکوب‌کننده ایمنی، یعنی همان عوامل دردسرساز شبه‌ماکروفاژ، را از ریزمحیط تومور دور نگه می‌دارد و با این کار می‌تواند کفه ترازو را به سود ایمونوتراپی سرطان سنگین کند.

پژوهشگران چگونه این دو نقش را از هم جدا کردند؟ با آزمایش‌های هوشمندانه روی موش‌ها. وقتی تولید سی۳ در کبد تا ۹۰ درصد کاهش یافت، ایمونوتراپی ضد پی‌دی‌۱ همچنان اثرگذار بود. اما وقتی فیبروبلاست‌های وابسته به تومور از ساخت سی۳ بازداشته شدند، درمان شکست خورد، حتی با آنکه مقدار سی۳ خون تقریبا تغییری نکرده بود. آنچه تعیین‌کننده بود محل تولید پروتئین بود، نه سطح کلی آن.

تومورهایی که فیبروبلاست‌هایشان سی۳ بیشتری تولید می‌کنند (راست)، نسبت به تومورهایی که سی۳ کمتری می‌سازند (چپ)، ماکروفاژهای سرکوب‌کننده ایمنی کمتری دارند (پیکان‌های آبی). سطح بالاتر سی۳ با نتایج بهتر در ایمونوتراپی سرطان ارتباط داشت. 

سی۳ موضعی که توسط فیبروبلاست‌های تومور تولید می‌شود، نه سی۳ در گردش خون، پاسخ به ایمونوتراپی مهار نقاط وارسی ایمنی را پیش‌بینی و شکل‌دهی می‌کند؛ این اثر از راه تولید قطعه‌ای به نام آی‌سی۳بی رخ می‌دهد که مانع ورود سلول‌های میلوئیدی آسیب‌زا می‌شود.

این قطعه آی‌سی۳بی اهمیت زیادی دارد. آی‌سی۳بی از تجزیه سی۳ شکل می‌گیرد و مانند نگهبانی انتخاب‌گر در ورودی تومور عمل می‌کند؛ یعنی سلول‌های میلوئیدی را که معمولا سلول‌های تی ضدتومور را سرکوب می‌کنند، بیرون نگه می‌دارد. بدون آن، این سلول‌های سرکوبگر تجمع پیدا می‌کنند، حمله ایمنی متوقف می‌شود و تومورها می‌توانند در برابر درمان مقاوم شوند.

یک آزمون درمانی هم انجام شد. گروه پژوهشی از دارویی استفاده کرد که برای تقلید اثر سی۳ در جلوگیری از ورود سلول‌های میلوئیدی طراحی شده بود. این دارو در ترکیب با درمان ضد پی‌دی‌۱، تومورهایی را که پیش‌تر مقاوم بودند دوباره حساس کرد و بقای موش‌ها را افزایش داد. امیدبخش است؟ بله. آماده ورود به درمان بالینی است؟ هنوز نه. اما مسیر روشنی را نشان می‌دهد: بازآفرینی اثرات مفید و موضعی یک پروتئین باستانی سیستم ایمنی در همان جایی از تومور که بیشترین نیاز به آن وجود دارد.

سی۳ که به‌صورت موضعی توسط فیبروبلاست‌های تومور ساخته می‌شود، سلول‌های میلوئیدی مضر را بیرون نگه می‌دارد و به اثرگذاری ایمونوتراپی کمک می‌کند (چپ). بدون این سی۳ موضعی، این سلول‌ها تجمع می‌یابند و تومورها را به درمان مقاوم می‌کنند (وسط). سی۳ در گردش خون که توسط کبد ساخته می‌شود، در هیچ‌یک از این وضعیت‌ها اثری ندارد (راست).

نمونه‌های بالینی نیز نتایج آزمایشگاه را تأیید کردند. در بیماران مبتلا به سرطان ریه، سطح بالاتر سی۳ در بافت اطراف تومور با پاسخ بهتر به ایمونوتراپی و بقای طولانی‌تر همراه بود؛ تقریبا نیمی از بیمارانی که سی۳ موضعی فراوان داشتند به درمان پاسخ دادند، در حالی که در میان بیمارانی با سی۳ موضعی پایین، هیچ پاسخی دیده نشد. اندازه‌گیری‌های خونی بار دیگر نتوانستند نتیجه درمان را پیش‌بینی کنند.

گام بعدی هم روشن است و هم پیچیده. آیا پزشکان می‌توانند سی۳ را فقط در داخل تومورها افزایش دهند تا سرطان‌های مقاوم به درمان حساس شوند؟ آیا سطح موضعی سی۳ می‌تواند به یک نشانگر زیستی برای انتخاب بیماران مناسب دریافت‌کننده مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی تبدیل شود؟ و فراتر از سرطان، آیا این نقش وابسته به بافتِ سی۳ می‌تواند برخی ویژگی‌های ترمیم زخم و التهاب مزمن را توضیح دهد که هنوز ارتباطشان را پیدا نکرده‌ایم؟

دانشمندان قصد دارند روش‌هایی را برای افزایش انتخابی سی۳ در تومورها آزمایش کنند و دریابند چنین مداخله‌هایی در چه زمانی بیشترین سود را دارند. این پژوهش یادآوری می‌کند که گاهی کهن‌ترین بازیگران زیست‌شناسی هوشمندانه‌ترین ترفندها را پنهان کرده‌اند؛ به شرط آنکه با دقت ببینیم کجا اثر می‌گذارند، نه اینکه فقط مقدارشان را در یک آزمایش خون اندازه بگیریم.