5 دقیقه
ماجرا آرام آغاز میشود؛ نورونهایی که بیش از حد با هم حرف میزنند. نه آنقدر بلند که ما متوجه شویم، بلکه بلندتر از حد طبیعی، شبیه ارکستری که پیش از اجرا، اما خارج از کوک، سازهایش را گرم میکند. دانشمندان مؤسسه گلادستون این گفتوگوی ناکوک را تا یک عامل مولکولی دنبال کردهاند: ژن APOE4 سلولهای مغز را وادار میکند سطح پروتئینی به نام Nell2 را بالا ببرند؛ رخدادی که نورونها را کوچک میکند و مدتها پیش از آشکار شدن افت حافظه، آنها را مستعد بیشفعالی میسازد.
پژوهشگران برای مشاهده این زنجیره رخدادها از مدلهای موشی استفاده کردند. حیوانات جوان حامل APOE4 افزایش شلیک عصبی را در مدارهای مشخصی از هیپوکامپ نشان دادند؛ همان نواحی مرتبط با حافظه که در انسانهای حامل APOE4 نیز اغلب فعالیت غیرطبیعی دارند. در سطح سلولی، این نورونهای بیشفعال کوچکتر بودند و سلولهای کوچکتر آسانتر به سمت شلیک بیش از حد کشیده میشوند. شدت بیشفعالی اولیه نشان میداد که موشها چند ماه بعد تا چه اندازه در یادگیری فضایی و حافظه دچار مشکل خواهند شد.
اما نکته مهمی در این میان وجود دارد. سالها دانشمندان آستروسیتها، یعنی سلولهای پشتیبان مغز، را منبع اصلی اثرات زیانبار APOE4 میدانستند. تیم گلادستون این فرض را وارونه کرد. حذف APOE4 از آستروسیتها تقریباً هیچ اثری نداشت. اما وقتی این ژن از نورونها برداشته شد، سلولها بزرگتر شدند و الگوهای شلیک آنها به وضعیت سالمتری بازگشت. به نظر میرسد APOE4 تولیدشده در نورونها همان عاملی است که تحریکپذیری مغز را بازتنظیم میکند.
Nell2 چگونه وارد این تصویر میشود؟ تحلیلهای ژنی تکسلولی نشان دادند که سطح Nell2 در نورونهای دارای APOE4 به شکل غیرمعمولی بالا است. وقتی پژوهشگران با استفاده از CRISPRi سطح Nell2 را کاهش دادند، یعنی با روشی برگشتپذیر برای مهار فعالیت ژن بدون بریدن DNA، نورونها در موشهای بالغ حامل APOE4 به اندازه طبیعی نزدیکتر شدند و تحریکپذیری آنها کاهش یافت. نتایج حافظه نیز بهتر شد. خلاصه اینکه کاهش Nell2 با تغییرات عصبیای مقابله کرد که پیشدرآمد افت شناختی بودند.
کاهش Nell2 کوچک شدن نورونها و بیشفعالی آنها را در موشهای بالغ معکوس کرد و نشان داد شاید پس از آغاز فرایندهای آسیبزا نیز فرصتی برای مداخله وجود داشته باشد.
این کشف دو پیامد کاربردی دارد. نخست اینکه یک پیوند مولکولی قابل قبول میان حمل ژن APOE4 و بیشفعالی اولیه مغز ارائه میدهد؛ حالتی که سالها یا حتی دههها پیش از علائم آلزایمر رخ میدهد. دوم اینکه Nell2 را به عنوان هدفی قابل طراحی دارو مطرح میکند. اگر این پروتئین آسیبپذیری را افزایش میدهد، درمانهایی که Nell2 را مهار کنند یا مسیر میان APOE4 ساختهشده در نورون و تولید بیش از حد Nell2 را مسدود سازند، میتوانند خطر آلزایمر را در افراد دارای زمینه ژنتیکی کاهش دهند یا بروز آن را به تأخیر بیندازند.
زمینه ژنتیکی در اینجا اهمیت زیادی دارد. APOE چند گونه رایج دارد: APOE3 نوع نسبتاً خنثی محسوب میشود، در حالی که APOE4 احتمال ابتلا به آلزایمر را بالا میبرد و در میان بیماران فراوانتر دیده میشود. مطالعه گلادستون نشان داد موشهای دارای APOE3 نیز تغییرات مشابهی در تحریکپذیری نشان میدهند، اما این اتفاق دیرتر در زندگی رخ میدهد. این یافته نشان میدهد APOE4 روندهای طبیعی پیری را در مدارهای عصبی شتاب میدهد و عملاً تقویم زیستی مغز را به جلو میبرد.
استفاده این تیم از CRISPRi نکته مهمی را نشان میدهد. این روش ویرایش ژنی به معنای دائمی آن نیست؛ بیشتر شبیه کم کردن پیچ صداست. همین ویژگی برای مسیر ترجمه یافتهها به درمان اهمیت دارد، زیرا نشان میدهد شاید تنظیم شدت فعالیت ژن، نه تغییر برگشتناپذیر آن، برای بازگرداندن عملکرد سالمتر مغز کافی باشد.
البته باید محتاط بود. مدلهای موشی بازتاب کامل زیستشناسی انسان نیستند و بسیاری از سرنخهای امیدوارکننده در جوندگان به درمانهای مؤثر انسانی تبدیل نشدهاند. با این حال، همخوانی میان نواحی آسیبدیده در موشها و نواحیای که در حاملان انسانی APOE4 دچار بیشفعالی زودرس میشوند، این احتمال را تقویت میکند که این مسیر فراتر از میز آزمایشگاه نیز اهمیت داشته باشد.
برای پزشکان و پژوهشگرانی که به دنبال نشانگرهای زیستی اولیه و مداخلههای زودهنگام هستند، Nell2 اکنون به فهرست کوتاهی از نامزدهای مولکولی اضافه شده است که میتوانند خطر را مدتها پیش از آغاز زوال عقل آشکار کنند. برای افرادی که حامل APOE4 هستند، این یافته هم هشداردهنده است و هم به شکلی غیرمنتظره امیدبخش؛ هشداردهنده چون خطر بسیار زودتر از علائم آغاز میشود، و امیدبخش چون شاید هنوز بتوان مسیر آینده مغز را تغییر داد.
آیا میتوان آلزایمر را در مرحلهای شناسایی کرد که پیشگیری واقعبینانه باشد؟ این پژوهش میگوید بله، دستکم در اصل، و یک اهرم مولکولی مشخص را برای آزمونهای بعدی پیش روی دانشمندان میگذارد.
منبع: scitechdaily
نظرات
مهران
خانوادهمون APOE4 داشته، این خبر هم نگرانم کرد هم امیدوار؛ اگه بشه Nell2 رو کنترل کرد یعنی شاید بتونیم سالها بیماری رو عقب بندازیم. امیدوارم ادامه پیدا کنه
بلوکتون
واقعاً میشه این رو مستقیم به آدم تعمیم داد؟ مدل موش خیلی وقتا فریبده، CRISPRi موقته؛ باید شواهد انسانی هم بیاد، سریع نه اما ضروری.
بیونیکس
وای، یعنی ژن میتونه اینقدر زود همهچیزو تغییر بده؟ هم ترسناک، هم امیدبخش... هدف گرفتن Nell2 ایدهی جذابییه، ولی راه درازی مونده.
ارسال نظر