8 دقیقه
نورونها به انرژی نیاز دارند، آن هم به مقدار زیاد. وقتی تأمین انرژی آنها مختل میشود، سیمکشی مغز مدتها پیش از آنکه کاهش حافظه آشکار شود، آرامآرام دچار فرسودگی میشود.
پژوهشگران ایتیاچ زوریخ نزدیک به ۲۰ سال را صرف ردیابی یکی از همین گسلهای پنهان کردهاند. بررسیهای دقیق آنها به پروتئینی به نام جیآرکی۲ و مقصری غیرمنتظره رسیده است: نسخهای غیرفعال از این مولکول که روی میتوکندریها، نیروگاههای سلول، تجمع پیدا میکند و ظاهرا زنجیرهای از استرس سلولی، انباشت پروتئین و مرگ سلولی را به راه میاندازد. نتایج اولیه در آزمایشگاه و مدلهای موشی نشان میدهد مولکول کوچکی با نام ترکیب ۱۰ میتواند این زنجیره را قطع کند. ایده اصلی، پاک کردن مستقیم پلاکهای آمیلوئید نیست، بلکه محافظت از سامانههای تولید انرژی سلول در مراحل بالادستی است تا از این راه، روند تخریب عصبی کند شود. اعتبار تصویر: شاتراستاک
ردیابی طولانی که با نمونههای جراحی آغاز شد
این داستان از بافت مغزی بهدستآمده در جراحیهای معمول تومور در قاهره شروع میشود. اورسولا کویترر، رئیس بخش فارماکولوژی مولکولی در ایتیاچ زوریخ، همراه همکارانش نمونههای افراد مبتلا و غیرمبتلا به زوال عقل را مقایسه کرد و الگوهای مولکولیای را بررسی کرد که در بسیاری از پژوهشهای دیگر نادیده مانده بودند. نتیجه، یک امضای غیرمعمول بود: تجمع شکلی ناکارآمد از جیآرکی۲ در مغزهای درگیر زوال عقل.
جیآرکی۲ یک پروتئین عجیب و اختصاصی مغز نیست. این پروتئین به سلولها کمک میکند پاسخ خود را به پیامها در بافتهای مختلف، از جمله قلب، تنظیم کنند. با این حال تا امروز در پژوهشهای آلزایمر چندان مورد توجه نبود، حوزهای که آمیلوئید بتا و تاو بیشترین بودجه و توجه رسانهای را به خود اختصاص دادهاند. کار گروه ایتیاچ تمرکز را به سمت استرس سلولی و نارسایی انرژی به عنوان رویدادهایی زودهنگام و قابل مداخله تغییر میدهد.
چگونه جیآرکی۲ غیرفعال ترافیک سلولی ایجاد میکند
سلولها جیآرکی۲ را در دو وضعیت نگه میدارند. یک نسخه در تنظیم طبیعی پیامرسانی سلولی نقش دارد. نسخه دیگر، شکل غیرفعالی است که از طریق فرایندهای معمول مولکولی تولید میشود. در بافتهای درگیر آلزایمر و در مدلهای موشی، جیآرکی۲ غیرفعال صرفا در حالت خاموش باقی نمیماند. این پروتئین تجمع مییابد و این تجمعها روی سطح میتوکندریها مستقر میشوند.
آنچه بعد رخ میدهد، فرایندی مکانیکی و خشن است. این تودهها منافذ میتوکندری را مسدود میکنند و توان این اندامکها را برای تولید ایتیپی، مولکولی که سلولها برای انرژی از آن استفاده میکنند، کاهش میدهند. نورونها بهویژه حساساند، زیرا مدارهای طولانی را فعال نگه میدارند و نمیتوانند بهسادگی فعالیت خود را متوقف کنند. کمبود انرژی، پاکسازی پسماندهای سلولی را مختل میکند، استرس اکسیداتیو را بالا میبرد و توان سلول را برای حفظ کنترل کیفیت پروتئینها کاهش میدهد. سالها کار نوروبیولوژیستها بیش از پیش نشان داده است که اختلال عملکرد میتوکندری یکی از نخستین آشفتگیها در بیماریهای تخریبکننده عصبی است. این یافتهها با همان الگو همخوانی دارد.
یک حلقه دوم و تاریکتر نیز وجود دارد. گروه ایتیاچ دریافت که جیآرکی۲ غیرفعال تولید آمیلوئید بتا را افزایش میدهد. سپس آمیلوئید فشار بیشتری بر نورونهای از پیش تحت استرس وارد میکند و مقدار بیشتری از جیآرکی۲ را به وضعیت غیرفعال و تجمعپذیر سوق میدهد. نتیجه، چرخهای خودتقویتکننده است که در آن استرس پروتئینی و نارسایی انرژی یکدیگر را تغذیه میکنند و آسیب نورونی را شتاب میبخشند.
توقف چرخه: ترکیب ۱۰ چه میکند
گروه پژوهشی به جای هدف گرفتن مستقیم پلاکها، مولکولهایی را غربال کرد که بتوانند از تجمع جیآرکی۲ جلوگیری کنند. ترکیب ۱۰ به عنوان امیدبخشترین گزینه ظاهر شد. در سلولهای کشتشده و در موشهایی که برای شبیهسازی آسیبشناسی آلزایمر مهندسی شده بودند، این ترکیب تشکیل تجمعهای جیآرکی۲ را کاهش داد، عملکرد میتوکندری را حفظ کرد و به کاهش سطح آمیلوئید بتا انجامید.
نتایج قابل مشاهده بودند. موشهای درمانشده نورونهای کمتری از دست دادند، نشانگرهای زیستی بیماری در آنها کاهش یافت و نسبت به گروه کنترل درماننشده عمر طولانیتری داشتند. اثرات فقط به مغز محدود نبود. از آنجا که جیآرکی۲ در اندامهای دیگر نیز عمل میکند، موشها بهبودهایی در شاخصهای قلبی نشان دادند و حتی نشانههایی سازگار با سالمندی سالمتر، مانند کاهش سفید شدن مو، در آنها دیده شد.
دیدگاه کارشناس
«این پژوهش، آلزایمر را نه فقط بیماری پروتئینهای جابهجا شده، بلکه بیماری مدیریت ناکام انرژی سلولی بازتعریف میکند»، دکتر هانا لی، نوروبیولوژیست دانشگاه کمبریج که در این مطالعه مشارکت نداشته است، میگوید. «هدف گرفتن مسیرهای استرس بالادستی میتواند راهبردهای متمرکز بر پلاکها و کلافههای پروتئینی را تکمیل کند. اما انتقال یک ترکیب از موش به انسان مسیری طولانی و پرهزینه است و بسیاری از نامزدهای امیدوارکننده وقتی با زیستشناسی انسان و کارآزماییهای بالینی روبهرو میشوند، شکست میخورند.»
چرا این یافته مهم است و چه ابهامهایی باقی مانده است
یافتههای ایتیاچ زوریخ به دو دلیل اهمیت دارد. نخست، جیآرکی۲ را به عنوان هدفی مولکولی و ملموس معرفی میکند که دستکاری آن در مدلهای پیشبالینی مزایای قابل اندازهگیری به همراه دارد. دوم، یک تغییر مفهومی ارائه میدهد: محافظت از سلامت میتوکندری ممکن است فرایندهایی را که رسوبات پروتئینی شاخص آلزایمر را تولید میکنند، پیشگیری یا کند کند، به جای آنکه پس از انباشت این رسوبات برای پاکسازی آنها تلاش شود.
با این حال، احتیاط ضروری است. مدلهای حیوانی فقط میتوانند آلزایمر انسانی را بهطور تقریبی بازسازی کنند. موشها سریعتر پیر میشوند، مغز آنها از نظر مقیاس و پیچیدگی با مغز انسان تفاوت دارد و ترکیباتی که در جوندگان مؤثرند، گاهی به دلیل سمیت، نفوذ ضعیف به مغز یا عوارض جانبی غیرمنتظره در انسان شکست میخورند. پژوهشگران برای ترکیب ۱۰ درخواست ثبت اختراع دادهاند و مطالعات پایه را تکمیل کردهاند؛ مانع عملی بعدی، جذب شرکای صنعتی برای تأمین مالی توسعه بالینی است، فرایندی که پرهزینه و زمانبر خواهد بود.
راهبردهای نشانگر زیستی و انتخاب بیمار نیز هنوز حلنشده باقی ماندهاند: چه کسانی بیشترین سود را از درمان هدفمند علیه جیآرکی۲ خواهند برد؟ بهترین نامزدها ممکن است افرادی باشند که در مراحل بسیار ابتدایی افت شناختی قرار دارند یا کسانی که نشانههای زیستی اختلال عملکرد میتوکندری را نشان میدهند. تشخیص قابل اعتماد این اختلال در بیماران زنده به تصویربرداری حساس یا نشانگرهای زیستی مایع نیاز دارد که هنوز در حال توسعهاند.
مسیرهای آینده و چشمانداز بالینی
اگر ترکیب ۱۰ وارد کارآزمایی انسانی شود، گامهای نخست بر ایمنی، دوز و فارماکوکینتیک تمرکز خواهد داشت؛ به بیان ساده، آیا دارو میتواند به مغز برسد و در دوزهای قابل تحمل رفتاری قابل پیشبینی داشته باشد یا نه. در کنار آن، کار موازی برای توسعه تشخیصهای همراه لازم است تا بیمارانی شناسایی شوند که زیستشناسی بیماری آنها با سازوکار مبتنی بر جیآرکی۲ همخوانی دارد.
یک گزینه راهبردی دیگر نیز ارزش توجه دارد: درمان ترکیبی. آلزایمر احتمالا با یک گلوله جادویی واحد مهار نخواهد شد. دارویی که عملکرد میتوکندری را پایدار میکند، ممکن است همراه با عواملی به کار رود که آمیلوئید را کاهش میدهند یا از سیناپسها محافظت میکنند. چنین ترکیبهایی میتوانند اثرات افزایشی یا همافزا ایجاد کنند و حتی اگر بیماری را کاملا متوقف نکنند، کیفیت زندگی را بهبود دهند.
جمعبندی
دو دهه ردیابی دقیق مولکولی، جیآرکی۲ را وارد نقشه آلزایمر کرده و مولکول نامزدی را معرفی کرده است که یک چرخه بازخوردی مخرب، پیونددهنده نارسایی انرژی و تجمع پروتئین، را قطع میکند. این یافتهها وعده درمان سریع نمیدهند. اما مسیر تازهای میگشایند؛ مسیری که تابآوری سلولی را به هدف درمانی تبدیل میکند. برای بیماران، خانوادهها و پزشکانی که به دنبال راهبردهای تازهاند، همین تغییر تمرکز میتواند به اندازه هر نامزد دارویی منفرد اهمیت داشته باشد.
منبع: scitechdaily
نظرات
مکس_ای
کمی اغراق شده به نظر میاد، موش ها همیشه مترجم خوبی برای انسان نیستن. با این حال ایده ترکیبی (پلاک+انرژی) جذابه
آرمین
ردیابی ۲۰ ساله، احسنت بهشون. ایده محافظت از میتوکندری قشنگه، ولی ترجمه بالینی و پیدا کردن بیماران مناسب کلی چالش داره
لابکور
مغز مثل موتورِ ماشین؛ انرژی مهمه. فک کنم تغییر رویکرد مفیده، اما از موش تا انسان فاصله هست، صبر لازمِ
توربو
این واقعیه؟ یعنی به جای پاک کردن پلاک، اول انرژی رو حفظ کنن؟ هی، منطقیه اما شک دارم همه چیز به این سادگیه
دیتاویو
وااای، اینکه میتوکندریها اول کم بیارن و بعد حافظه، خیلی ترسناکه... اگر ترکیب10 واقعاً کار کنه، یعنی امید، ولی کلی تست لازمه
ارسال نظر