رژیم غذایی و میکروبیوم؛ کلید کاهش عوارض ایمنی سرطان

درمان‌هایی را تصور کنید که سیستم ایمنی خود بیمار را بسیج می‌کنند تا سرطان را شناسایی و نابود کند؛ اما سپس، به شکلی غیرقابل پیش‌بینی، همان نیروی ایمنی به اندام‌های سالم بیمار حمله می‌کند. این یک بده‌بستان پرخطر است که برخی بیماران را ناچار کرده از مهارکننده‌های حیاتی نقاط وارسی ایمنی دست بکشند و راهی بخش‌های بیمارستان شوند.

پژوهشگران دانشگاه پیتسبرگ مدت‌هاست به دنبال علت این شعله‌ور شدن‌های خطرناک سیستم ایمنی هستند. ابیگیل اوراکر-دلگوف و تیم او در مجله سل گزارش کرده‌اند که ناپایداری در گروه مشخصی از سلول‌های ایمنی، یعنی سلول‌های تی تنظیمی، می‌تواند همان جرقه‌ای باشد که ایمنی مفید را به التهاب آسیب‌زا تبدیل می‌کند. این پژوهش زنجیره‌ای از رویدادها را ترسیم می‌کند که رژیم غذایی، میکروبیوم روده و شکنندگی در سطح سلولی را به عوارض شدید و مرتبط با درمان در موش‌ها پیوند می‌دهد و به مداخلاتی اشاره دارد که می‌توانند این خطرات را کاهش دهند.

چرا برخی بیماران ایمنی‌درمانی سرطان را بدون مشکل پشت سر می‌گذارند، اما برخی دیگر دچار واکنش‌های شدید می‌شوند؟ به نظر می‌رسد پاسخ فقط در خود دارو نیست. در آزمایش‌هایی که برای بازتاب دادن تفاوت‌های دنیای واقعی طراحی شده بودند، آزمایشگاه از دو هفته پیش از دریافت مهارکننده‌های نقاط وارسی، به موش‌ها رژیم غذایی به سبک غربی داد؛ رژیمی کم‌فیبر، پرچرب و سرشار از کربوهیدرات‌های فرآوری‌شده. نتیجه این بود که حیوانات دچار اختلالات ایمنی و تغییرات روده‌ای شدند که شبیه همان چیزهایی است که پزشکان در بیماران درگیر با عوارض مشاهده می‌کنند.

اما این تغییر رژیم غذایی به‌تنهایی کل ماجرا را توضیح نمی‌داد. تیم پژوهشی میکروب‌های مدفوع موش‌های مواجه‌شده با این رژیم را به حیواناتی منتقل کرد که رژیم پرفیبر داشتند. این انتقال‌ها بسته به اهداکننده می‌توانستند حساسیت به عوارض را منتقل کنند یا برعکس، آن را کاهش دهند؛ یافته‌ای که نشان می‌دهد میکروب‌های روده بازیگران فعالی در این آبشار واکنش‌ها هستند. پژوهشگران حتی میکروب‌های اهداکنندگان انسانی دارای رژیم غذایی غربی را به موش‌های بدون میکروب منتقل کردند و همان افزایش التهاب مرتبط با درمان را مشاهده کردند.

با بررسی عمیق‌تر سیستم ایمنی، این مطالعه سلول‌های تی تنظیمی را برجسته کرد؛ سلول‌هایی که نقش صلح‌بانان سیستم ایمنی را دارند. تحت فشار، در اینجا ترکیبی از رژیم غذایی، پیام‌های میکروبی و مهار نقاط وارسی ایمنی، این سلول‌ها «شکننده» شدند. آن‌ها کارکرد سرکوبگر خود را از دست دادند و به جای آرام کردن التهاب، نتوانستند پاسخ‌های ایمنی مهارنشده را کنترل کنند. همین نشانه‌های شکنندگی در سلول‌های تی تنظیمی گرفته‌شده از بیمارانی که دچار عوارض جانبی ایمنی شدید شده بودند نیز دیده شد، اما در بیمارانی که چنین عوارضی نداشتند مشاهده نشد.

در همین نقطه است که داستان امیدوارکننده می‌شود. پژوهشگران دریافتند که مسدود کردن یک پروتئین پیام‌رسان روی سلول‌های تی تنظیمی، آن‌ها را پایدار می‌کند و التهاب را در موش‌ها معکوس می‌سازد، بی‌آنکه اثرات ضدسرطانی ایمنی‌درمانی را از بین ببرد. تغییر رژیم موش‌ها به رژیم پرفیبر یا دادن مکمل‌های متابولیتی که محصولات مفید میکروبی را شبیه‌سازی می‌کنند نیز پایداری سلول‌های تی تنظیمی را بازگرداند و شدت عوارض جانبی را کاهش داد.

این مداخلات به دو مسیر عملی اشاره دارند: پایدارسازی مستقیم سلول‌های تی تنظیمی با دارو، و راهبردهای متابولیک یا تغذیه‌ای کم‌تهاجمی‌تر که پیام‌های میکروبیوم را بازآرایی می‌کنند. هر دو رویکرد می‌توانند به بیماران بیشتری امکان دهند درمان با مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی را ادامه دهند و در عین حال از بستری شدن به دلیل عوارض ایمنی پیشگیری کنند.

مدلی که این تیم توسعه داده، فراتر از هر آزمایش منفرد اهمیت دارد. سامانه‌های قبلی در موش‌ها اغلب بر حذف ژنی یا شرایط ساختگی تکیه داشتند و تفاوت‌های بیمار به بیمار را که پزشکان در درمان سرطان می‌بینند، از دست می‌دادند. این پژوهش با ترکیب رژیم غذایی، انتقال میکروبیوم و نمونه‌های بیماران، یک بستر پیش‌بالینی واقع‌گرایانه‌تر برای آزمودن این پرسش فراهم می‌کند که چرا در برخی افراد التهاب شعله‌ور می‌شود و در برخی دیگر نه؛ همچنین راه را برای جست‌وجوی نشانگرهای زیستی پیش‌بینی‌کننده خطر باز می‌کند.

البته محدودیت‌هایی هم وجود دارد. این یافته‌ها هنوز پیش‌بالینی هستند. مکمل‌های متابولیتی و دستکاری میکروب‌های روده در موش‌ها امیدوارکننده نشان داده‌اند، اما زیست‌شناسی انسان و پیچیدگی مراقبت از سرطان، نیازمند آزمون‌های بالینی دقیق است. با این حال پیام روشن است: عوارض جانبی مرتبط با ایمنی شاید اجتناب‌پذیر باشند، نه اجتناب‌ناپذیر.

پایدارسازی سلول‌های تی تنظیمی، چه با داروهای هدفمند، چه از طریق رژیم غذایی و چه با حمایت متابولیتی، مسیری قابل‌قبول برای پیشگیری از عوارض خطرناک بدون تضعیف کنترل سرطان ارائه می‌دهد.

گام‌های بعدی تبدیل این سرنخ‌ها به درمان‌های دقیق و هدفمند در بافت و کارآزمایی‌های بالینی است که ایمنی و اثربخشی را در بیماران بررسی کنند. برای افرادی که میان شانس رسیدن به بهبودی بلندمدت و خطر التهاب ناتوان‌کننده گرفتار شده‌اند، این پیشرفت هرچه زودتر رخ دهد، بهتر است.