6 دقیقه
یک ناهنجاری ژنتیکی نادر با اثرات ضدویروسی فراتر از انتظار
یک واریانت ژنتیکی نادر در انسان — کمبودِ ژن تحریک‌شده توسط اینترفرون 15 (ISG15) — به‌نظر می‌رسد سیستم‌های ضدویروسی را در حالت هشدار سطح پایین دائم نگه می‌دارد؛ وضعیتی که التهاب خفیف و پایا تولید می‌کند اما همزمان مقاومت گسترده‌ای در برابر بسیاری از ویروس‌های شایع ایجاد می‌نماید. دوسان بوگونویچ، ایمنی‌شناس دانشگاه کلمبیا، بیش از یک دهه پیش این فنوتیپ غیرمعمول را توصیف کرد. بیماران دارای کمبود ISG15 گزارش داده‌اند که در معرض سرماخوردگی‌های معمولی مانند آنفلوآنزا، سرخک، آبله‌مرغان و اوریون قرار گرفته‌اند بدون این‌که بیماری‌های معمول ناشی از این عفونت‌ها را تجربه کنند. بررسی‌های دقیق آزمایشگاهی نشان داد که پروتئین‌های ضدویروسی آن‌ها هرگز کاملاً به وضعیت استراحت برنمی‌گردند و یک برنامهٔ ضدویروسی پیوسته و خفیف را حفظ می‌کنند.
این کشف ایدهٔ تحریک‌کننده‌ای را مطرح کرد: اگر بتوان وضعیت کمبود ISG15 را به‌صورت موقت و ایمن در افراد دیگر بازتولید کرد، ممکن است محافظت ضدویروسی دوسویه و گسترده‌ای در برابر تهدیدات ویروسی کنونی و نوظهور فراهم آورد. این مفهوم اکنون در مطالعات پیش‌بالینی با استفاده از رویکردی مشابه فناوری واکسن‌های mRNA برای شبیه‌سازی موقت پروفایل ایمنی ناشی از کمبود ISG15 در حیوانات آزمایشگاهی مورد آزمون قرار گرفته است.
آزمایش: بازتولید کمبود ISG15 با روش موقت مبتنی بر mRNA
محققان دستورالعمل‌هایی را به سلول‌های هدف رساندند که فعالیت ISG15 را کاهش داده و همزمان بیان مجموعه‌ای از 10 پروتئین را که به‌عنوان عوامل اصلی اثر ضدویروسی شناسایی شده‌اند افزایش می‌دادند. این پروتئین‌ها در مراحل مختلف چرخهٔ زندگی ویروس عمل می‌کنند و ورود، رونویسی و مونتاژ را برای ویروس‌های گوناگون مختل می‌سازند. در کشت سلولی، تیم گزارش داده است که تا کنون ویروسی نیافته‌اند که بتواند از دفاع‌های این درمان عبور کند. در تجربیات درون‌زیستی، موش‌ها و خوکچه‌های هندی که با رژیم موقت مهارکنندهٔ ISG15 درمان شدند سطوح بالاتری از این پروتئین‌های محافظتی تولید کردند و پس از قرار گرفتن در معرض SARS-CoV-2، تکثیر ویروسی در آن‌ها کاهش یافت.
مکانیسم و مدت
ISG15 به‌طور معمول برنامه‌های ضدویروسی هدایت‌شده توسط اینترفرون را تنظیم می‌کند. کمبود آن ترمزِ اعمال‌شده بر چندین ژن تحریک‌شدهٔ اینترفرون را برمی‌دارد و حالت با سطح پایین و پایدارِ ضدویروسی ایجاد می‌کند. درمان عمداً باعث افزایش ملایم و موقتِ 10 پروتئین کلیدی ضدویروسی در یک بازهٔ کوتاه می‌شود — حفاظت گزارش‌شده در حیوانات تا چهار روز ادامه داشت — که التهاب را در مقایسه با بیماران دچار کمبود مادام‌العمر ISG15 کاهش می‌دهد و در عین حال محدودیت معنی‌داری بر تکثیر ویروس اعمال می‌کند.
نتایج و تعاملات ایمنی
حیوانات درمان‌شده تکثیر ویروسی محدودشده‌ای نشان دادند بدون آن‌که اختلال گسترده‌ای در سایر عملکردهای ایمنی مشاهده شود. بوگونویچ و همکارانش تأکید می‌کنند که رویکرد تنها یک افزایش کوچک و زمانی‌محدود در این پروتئین‌ها تولید می‌کند، کافی برای کند کردن عفونت اما نه آن‌قدر که مشکلات التهابی مزمن مشاهده‌شده در افراد دارای کمبود ژنتیکی ISG15 را القا نماید. تیم این تکنیک را به‌عنوان یک ابزار موقت احتمالی پیشنهاد می‌کند: محافظت ضدویروسی کوتاه‌مدت و غیرتخصصی برای کارکنان خط مقدم یا جمعیت‌های در معرض خطر فوری در طول فاز اولیهٔ یک همه‌گیری، قبل از در دسترس بودن واکسن‌های اختصاصی پاتوژن.
پیامدها، چالش‌ها و چشم‌انداز آینده
اگر این روش در انسان تأیید و تطبیق یابد، مهار موقت ISG15 می‌تواند بخشی از مجموعهٔ آمادگی برای همه‌گیری‌ها شود و پوشش ضدویروسی سراسری در برابر ویروس‌های تنفسی نوظهور یا سایر تهدیدهای جدید فراهم کند. این رویکرد با علاقهٔ گسترده‌تری در زمینهٔ ضدویروس‌های هدایت‌شده به میزبان همخوانی دارد — استراتژی‌هایی که محیط میزبان را کمتر پذیرای پاتوژن‌ها می‌کنند تا این‌که به‌طور مستقیم هر ویروس را نشانه‌گیری نمایند.
با این حال موانع قابل‌توجهی باقی است. مانع فنی اصلی تحویل هدفمند و ایمن است: رساندن اسیدهای نوکلئیک (mRNA یا ساختارهای مشابه) به بافت‌ها یا انواع سلولی خاصی که نیاز به محافظت دارند بدون آثار خارج از هدف. همان‌طور که بوگونویچ اشاره می‌کند، «وقتی درمان به سلول‌های ما می‌رسد، کار می‌کند، اما رساندن هر نوع اسید نوکلئیک، DNA یا RNA، به قسمتی از بدن که می‌خواهید محافظت شود هم‌اکنون بزرگ‌ترین چالش در این حوزه است.» مقاومت اجتماعی و سیاسی نسبت به فناوری‌های mRNA در برخی مناطق نیز می‌تواند پذیرش و استقرار را کند کند.
دیدگاه کارشناسان: دکتر پریا شارما، اپیدمیولوژیست بیماری‌های عفونی: «یک ضدویروس موقت و هدایت‌شده به میزبان می‌تواند در افزایش ظرفیت پاسخ و واکنش سریع به شیوع‌ها تحول‌آفرین باشد. مدت کوتاه اثر محدودیتی برای پیشگیری بلندمدت است، اما برای محافظت از کارکنان درمانی یا جمعیت‌های آسیب‌پذیر در زمان اوج تماس می‌تواند زمان ارزشمندی بخرد تا واکسن‌های اختصاصی توسعه یابند. نحوهٔ حل مسائل تحویل و ایمنی تعیین خواهد کرد که آیا این مفهوم می‌تواند از نتایج امیدوارکنندهٔ پیش‌بالینی به یک ابزار عملی تبدیل شود یا خیر.»
نتیجه‌گیری
بازآفرینی حالت ضدویروسی مشاهده‌شده در افراد نادر دارای کمبود ISG15 با استفاده از فناوری موقت و شبه-mRNA در موش‌ها و خوکچه‌های هندی محافظت ضدویروسی کوتاه‌مدت و گسترده‌ای به‌وجود آورد. این رویکرد پروتئین‌های ضدویروسی میزبان را هدف می‌گیرد نه خود ویروس را و ممکن است به‌عنوان یک دفاع فوری و غیرتخصصی در مراحل آغازین همه‌گیری مفید باشد. با این همه، مشکلات تحویل، ملاحظات ایمنی و پذیرش اجتماعی درمان‌های مبتنی بر اسید نوکلئیک باید پیش از استفادهٔ انسانی حل شوند. پژوهش‌های ادامه‌دار روشن خواهد ساخت که اثربخشی در برابر پاتوژن‌های متنوع و امکان ترجمهٔ این استراتژی به مداخله‌ای قابل‌استقرار در بهداشت عمومی چگونه است.
منبع: science
.avif)
نظرات