9 دقیقه
مقدمه
آسیب کبد ناشی از الکل یکی از دلایل اصلی مرگ و بیماری در سطح جهان است. پژوهشگران دریافتهاند که مصرف زیاد الکل میتواند کبد را در یک حالت بینابینی نگه دارد؛ حالتی که هم آسیبدیده است و هم قادر به بازسازی کامل نیست. این مقاله یافتههای گروهی از پژوهشگران دانشگاه ایلینوی Urbana-Champaign، دانشگاه دوک و Chan Zuckerberg Biohub Chicago را بررسی میکند و نشان میدهد که التهابِ ناشی از الکل باعث اشکال در اسپلایسینگ RNA میشود. این خطا در اسپلایسینگ یک تنظیمکننده کلیدی به نام ESRP2 را ساکت میکند و در نتیجه چرخه طبیعی ترمیم و بالغشدن سلولی متوقف میماند.
پیشزمینه و اهمیت مسئله
آسیب کبد ناشی از الکل مسئول حدود سه میلیون مرگ سالانه است. بیماریهایی مانند هپاتیت الکلی و سیروز از پیامدهای شایعاند. کبد به طور معمول با بازبرنامهریزی موقت هپاتوسیتهای بالغ به پیشسازهای شبیه جنینی بازسازی میشود. این سلولها تکثیر مییابند و سپس دوباره بالغ و عملکردی میشوند.
در بیماری شدید مرتبط با الکل، این بازبرنامهریزی آغاز میشود اما تکمیل نمیشود. نتیجه یک جمعیت سلولی «نیمهتمام» است؛ سلولهایی که نه کاملاً عملکردیاند و نه واقعاً توانا به بازسازی. این سلولهای توقفشده میتوانند روند نارسایی عضو را تسریع کنند.
مکانیسم مولکولی: التهاب، اسپلایس اشتباه و ESRP2
برای فهمیدن علت شکست بازسازی، تیمهای تحقیقاتی نمونههای کبدی انسانی را از بیمارستان Johns Hopkins بررسی کردند. این مجموعه نمونهها تحت یک طرح پشتیبانیشده توسط National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism جمعآوری شده بود. بهجای مقایسه ساده مقدار کلی RNA یا پروتئین، محققان از توالییابی RNA عمیق و تحلیلهای محاسباتی برای بررسی اسپلایسینگ RNA استفاده کردند.
چه چیزی را یافتند
نتایج نشان داد که هزاران ژن در کبدهای آسیبدیده ناشی از الکل دچار اسپلایس اشتباه شدهاند. بسیاری از mRNAهای متاثر پروتئینهایی را رمزگذاری میکردند که برای تعیین مکان سلولی و عملکرد هسته ضروریاند. اگرچه مقدار کلی RNA یا پروتئین گاهی بدون تغییر به نظر میرسید، اما اسپلایس اشتباه توالیهایی را تغییر داد که معمولاً پروتئینها را به بخشهای صحیح سلولی هدایت میکنند.
در نتیجه، پروتئینهای مهم به جای انتقال به هسته، در سیتوپلاسم گیر میافتند و عملکردهای ضروری برای بازسازی انجام نمیشود.
نقش ESRP2
یافته مرکزی کاهش ESRP2 بود. ESRP2 یک پروتئین اتصالدهنده به RNA است که به اسپلایس صحیح بسیاری از ژنهای کبدی کمک میکند. در بیماری مرتبط با الکل، سطوح ESRP2 سرکوب شده بودند. مدلهای موشی که عمداً فاقد ESRP2 ساخته شدند، دچار آسیب کبد و شکست بازسازی شدند؛ پدیدهای که شبیه هپاتیت الکلی انسانی بود. این شواهد نشان میدهد از دست رفتن ESRP2 بهطور مستقیم در ایجاد حالت سلولی متوقف سهیم است.
چگونه التهاب ESRP2 را خاموش میکند
آزمایشهای بعدی نشان داد که چرا ESRP2 کاهش مییابد. سلولهای پشتیبان کبد و سلولهای ایمنی مهاجم، در پاسخ به آسیب ناشی از الکل، سایتوکاینها و فاکتورهای رشدی آزاد میکنند. این سیگنالها تولید ESRP2 را پایین میآورند و فعالیت اسپلایسینگ آن را مختل میکنند. نتیجه اسپلایس اشتباه گسترده است.
در کشت سلولهای کبدی، بلوکه کردن گیرنده یک فاکتور التهابی خاص موجب بازیابی سطوح ESRP2 و اصلاح الگوهای اسپلایس شد. این یافته نشان میدهد که قطع این مسیر التهابی میتواند بازسازی مولد را بازگرداند.
روششناسی تجربی و اعتبارسنجی
این مطالعه تحلیل بافت انسانی، مدلهای ژنتیکی موش، آزمایشهای کشت سلولی و توالییابی RNA با عمق بالا را ترکیب کرد. محققان کبدهای سالم را با نمونههای بیمارانی که هپاتیت یا سیروز مرتبط با الکل داشتند مقایسه کردند. سپس تغییرات اسپلایسینگ و جابهجاییهای محل پروتئینی را نگاشت کردند.
تعریف سلولهای توقفشده
نویسندگان هماول Ullas Chembazhi و Sushant Bangru سلولهای توقفشده را quasi-progenitors نامیدند: سلولهایی که نه هپاتوسیت بالغ عملکردیاند و نه پیشسازهای کاملاً تکثیرشونده. این توصیف به تفسیر بالینی کمک میکند که چرا با وجود قطع مصرف الکل، برخی بیماران بدتر میشوند.
آزمایش علت-معلولی
برای آزمون علیت، تیم از موشهایی که ژن Esrp2 را نداشتند استفاده کرد. هنگامی که این موشها تحت فشار قرار گرفتند، بازسازی کافی انجام نشد و به سوی نارسایی کبد پیش رفتند. این الگو شبیه پدیده انسانی بود و رابطه مستقیم بین از دست رفتن ESRP2 و شکست بازسازی را تقویت کرد.
آزمایشهای مکمل کشت سلولی نشان داد که درمان با مهارکنندههای مسیرهای التهابیِ مشخص، بیان ESRP2 را بازمیگرداند و اسپلایس طبیعی را از سرمیگیرد. در این شرایط سلولها توانستند از حالت توقفشده عبور کنند.
پیامدها برای تشخیص و درمان
این نتایج مسیرهای درمانی فراتر از پیوند را پیش چشم میگذارد. اگر سیگنالدهی التهابی عامل اسپلایس اشتباه و شکست بازسازی باشد، درمانهای هدفمند ضدالتهابی یا داروهایی که اسپلایس را اصلاح میکنند میتوانند به بازیابی کبد کمک کنند.
RNAهای دچار اسپلایس اشتباه ممکن است به عنوان نشانگرهای تشخیصی عمل کنند. این نشانگرها میتوانند بیمارانی را شناسایی کنند که کبدشان در حالت غیرمحصول گرفتار است و از مداخلات زودهنگام سود میبرند.
نمونههای درمانی احتمالی
- مهارکنندههای کوچکمولکولی که گیرندههای التهابی را بلوکه میکنند.
- بیولوژیکها که سایتوکاینهای مشخص را خنثی میکنند.
- درمانهای مبتنی بر RNA که اسپلایس اشتباه را اصلاح میکنند.
آینده پژوهش و فناوریهای مرتبط
استراتژیهای انتقالی ممکن است شامل ژندرمانی یا الیگونوکلئوتیدهای اصلاحکننده RNA باشد تا الگوهای اسپلایس را در هپاتوسیتهای آسیبدیده بازگردانند. پیشرفتها در توالییابی تکسلولی، ترانسکریپتومیک فضایی و آزمایشهای اسپلایس با توان بالا به شناسایی رویدادهای اسپلایس بحرانی و انواع سلولهایی که این سیگنالها را تولید میکنند کمک خواهد کرد.
ترجمه بالینی نیازمند آزمایش دقیق ایمنی و زمانبندی است. التهاب در دفاع در برابر عفونت و ترمیم بافت نقش محافظتی دارد؛ بنابراین تعدیل گزینشی لازم است تا از تضعیف نامطلوب ایمنی جلوگیری شود.
چالشهای بالینی
- تفکیک بین التهاب مفید و مضر.
- انتخاب بیماران مناسب برای مداخله.
- تعیین زمان مناسب درمان پس از قطع مصرف الکل.
دیدگاه کارشناسان
این مطالعه در نشریه Nature Communications منتشر شده است و محصول همکاری چندین موسسه است. Auinash Kalsotra، یکی از رهبران مطالعه، اشاره کرد که درک دلیل شکست بازسازی، پایهای برای مداخله فراهم میآورد. هدف نهایی افزایش توان بازسازی کبد در بیمارانی است که مصرف الکل را قطع کردهاند اما همچنان به سوی نارسایی پیش میروند.
دکتر Mira Patel، هپاتولوژیست و پژوهشگر بالینی که در این مطالعه مشارکت نداشت، میگوید: «این کار یک معمای بالینی دیرپا را روشن میکند — چرا برخی بیماران پس از ترک الکل همچنان بدتر میشوند. ارتباط مکانیکی بین التهاب و اسپلایسینگ RNA در یک پنجره عملیاتی قرار میدهد. در کوتاهمدت باید داروهای ضدالتهابی موجود را بررسی کنیم و اثر آنها را بر نشانگرهای اسپلایس قبل از حرکت به سمت درمانهای جدید ارزیابی نماییم.»
نتیجهگیری و راهکارهای عملی
این پژوهش نشان میدهد که آسیب کبد ناشی از الکل میتواند هپاتوسیتها را در یک حالت بینابینی و غیرعملیاتی محبوس کند. علت این حالت، اسپلایس اشتباه RNA ناشی از التهاب و از دست رفتن تنظیمکننده اسپلایس ESRP2 است. این کشف توضیح میدهد که چرا بازسازی کبد پس از قطع الکل گاهی ادامه نمییابد.
پیامدهای عملی شامل موارد زیر هستند:
- استفاده از نشانگرهای RNA دچار اسپلایس برای شناسایی بیماران در خطر.
- ارزیابی داروهای ضدالتهابی تاییدشده برای اصلاح الگوهای اسپلایس.
- توسعه درمانهای هدفمند برای بازگرداندن ESRP2 یا اصلاح اسپلایسینگ.
در نهایت، هدف این است که با بلوکه کردن سیگنالهای التهابی مشخص و بازسازی اسپلایس درست، برنامه طبیعی بازسازی کبد را فعال کنیم و نیاز به پیوند را کاهش دهیم. با ابزارهای مولکولی دقیق و ارزیابی بالینی محتاطانه، ممکن است بتوانیم سلولهای توقفشده را دوباره قادر به ترمیم کنیم.
اقدامات پیشنهادی برای پژوهشگران و پزشکان
- پیگیری نشانگرهای اسپلایس در مطالعات بالینی بیماران پس از ترک الکل.
- آزمایش تاثیر مهارکنندههای مسیرهای التهابی مشخص بر ESRP2 در مدلهای حیوانی و انسانی.
- ترکیب دادههای تکسلولی و فضایی برای شناسایی سلولهای محرک التهاب و رویدادهای اسپلایس بحرانی.
- ارزیابی ایمنی و اثر بخشی درمانهای اصلاحکننده RNA در فازهای بالینی کنترلشده.
منابع و اعتبار
این مطالعه بینالمللی از تحلیل نمونههای انسانی (جمعآوریشده تحت طرحی از National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism) و مدلهای تجربی در موش بهره برد. نامهای کلیدی شامل Ullas Chembazhi و Sushant Bangru بهعنوان هماول و Auinash Kalsotra بهعنوان همرهبر دیده میشوند. نتایج در Nature Communications منتشر شد.
خلاصه نهایی
آسیب کبد ناشی از الکل میتواند از طریق التهاب، اسپلایس RNA را مختل کند و با سرکوب ESRP2 سلولهای کبد را در یک حالت بینابین متوقف نگه دارد. شناخت این مسیر مکانیکی، مبنایی برای توسعه نشانگرهای تشخیصی و درمانهای هدفمند فراهم میآورد. با مداخله دقیق بر مسیرهای التهابی و بازیابی اسپلایس صحیح، میتوان امید داشت که برنامه طبیعی بازسازی کبد دوباره فعال شود و نیاز به پیوند کاهش یابد.
منبع: sciencedaily
ارسال نظر