10 دقیقه
پژوهشگران مسیر جایگزینی برای تولید گرما در چربی قهوهای را کشف کردند
پژوهشگرانی از دانشکده پزشکی دانشگاه واشینگتن در سنت لوئیس مسیری سلولی را شناسایی کرده‌اند که قبلاً شناسایی نشده بود و نشان میدهد بافت چربی قهوهای چگونه سوخت را می‌سوزاند و گرما تولید میکند. این کشف که در نشریه Nature گزارش شده است، فرایندی مبتنی بر پرکسیزوم را برجسته میکند که میتواند به‌عنوان یک «گرم‌کن پشتیبان» عمل کند وقتی ماشین‌آلات ترموژنتیک میتوکندریایی کلاسیک دچار نقص میشوند. این مسیر به آنزیم آکسیل-کوآ اکسیداز 2 (ACOX2) وابسته است و به‌نظر می‌رسد بر متابولیسم کل بدن، حساسیت به انسولین و تنظیم وزن در موش‌ها تأثیر می‌گذارد.
بافت چربی قهوهای با چربی سفید و عضلات اسکلتی متفاوت است زیرا کارکرد اصلی آن ترموژنز تطبیقی است — تبدیل کالری به گرما برای حفظ دمای بدن در محیط سرد. طی دهه‌ها، پروتئین جداکننده میتوکندری UCP1 به‌عنوان کلید مولکولی اصلی شناخته شده که تولید انرژی میتوکندری را به گرما تبدیل میکند. با این حال، مشاهدات قبلی نشان داده‌اند حیواناتی که فاقد UCP1 هستند هنوز تا حدودی توانایی تولید گرما را حفظ میکنند، که نشان میدهد مکانیزم‌های ترموژنیک جایگزینی وجود دارند.
پرکسیزومها و ACOX2: مسیری مکمل برای ترموژنز
مطالعه جدید پرکسیزومها — اندامک‌های کوچک تخصص‌یافته در متابولیسم اسیدهای چرب — را در مرکز این سیستم ترموژنیک جایگزین قرار میدهد. محققان دریافتند قرار گرفتن در معرض سرما باعث افزایش تکثیر پرکسیزومها در بافت چربی قهوهای میشود. این پاسخ در موش‌هایی که به‌صورت ژنتیکی فاقد UCP1 بودند، بسیار برجسته‌تر ثبت شد و این نکته را تأیید میکند که پرکسیزومها می‌توانند هنگامی که جداسازی میتوکندریایی مختل است، جبران‌کنند.
لودهی و همکاران مسیر جبران را به آنزیمی در پرکسیزوم متصل کردند: آکسیل-کوآ اکسیداز 2 (ACOX2). در مدل‌های موشی که ACOX2 به‌طور خاص از بافت چربی قهوهای حذف شده بود، حیوانات در حفظ دمای نرمال بدن تحت چالش سرما دچار مشکل شدند و همچنین واکنش‌پذیری به انسولین در آن‌ها مختل گردید. این موش‌ها در رژیم غذایی پرچرب کالری‌بالا نسبت به گروه کنترل، وزن بیشتری اضافه کردند که نشان‌دهنده نقشی کلیدی برای ACOX2 در تنظیم انرژی و ذخیره چربی است.
یک مطالعه جدید به سرپرستی پژوهشگرانی در WashU Medicine مسیرهای جدیدی را برای بهره‌برداری از بافت چربی قهوهای در درمان بیماری‌های متابولیک مانند چاقی نشان میدهد. تصاویر فروسرخ کاهش تولید گرما در بافت قهوهای را در موشی که فاقد پروتئینی به نام ACOX2 است (سمت راست)، در مقایسه با یک موش کنترل نشان میدهد. بازگرداندن سطوح بالای ACOX2 در بافت چربی قهوهای منجر به افزایش تولید گرما و کنترل بهتر وزن حتی در موش‌هایی که رژیم پرچرب داشتند، شد.
برعکس، موش‌هایی که به‌طور مهندسی ACOX2 را به‌صورت انتخابی در بافت چربی قهوهای بیش‌بیان کردند، ترموژنز افزایش‌یافته، تحمل بهتر به سرما و نشانگرهای متابولیک بهتری داشتند، از جمله حساسیت بیشتر به انسولین و حفاظت در برابر چاقی القاشده با رژیم. با استفاده از یک حسگر حرارتی فلورسانت که برای این مطالعه توسعه یافته بود، محققان به‌طور مستقیم مشاهده کردند که متابولیسم وابسته به ACOX2 روی برخی اسیدهای چرب خاص باعث افزایش دمای داخل سلولی در آدیپوستهای قهوهای میشود. تصویربرداری حرارتی فروسرخ تکمیل‌کننده نیز کاهش خروجی گرما از بافت چربی قهوهای در حیوانات فاقد ACOX2 را تأیید کرد.
پیش‌زمینه علمی: تفاوت ترموژنز پرکسیزومی با مسیرهای میتوکندریایی
ترموژنز میتوکندریایی از طریق UCP1 با اجازه دادن به گذر پروتونها از غشای داخلی میتوکندری بدون سنتز ATP عمل میکند و انرژی الکتروشیمیایی ذخیره‌شده را به‌صورت گرما آزاد میکند. از سوی دیگر، ترموژنز پرکسیزومی از نظر مکانیکی متفاوت است: پرکسیزومها اسیدهای چرب خاصی را اکسید میکنند و در این فرآیند هم گرما و هم واسطههای متابولیکی تولید میشود، بدون اینکه این واکنش‌ها مستقیماً به شیب پروتونی میتوکندری متصل باشند. ACOX2 کاتالیزور مرحله اول بتا-اکسیداسیون پرکسیزومی برای برخی اسیدهای چرب شاخهدار و زنجیرهبلند است که مسیرهای متابولیکی ویژه‌ای را فعال میکند.
این مسیر جایگزین عملاً بخشی از انرژی شیمیایی را به‌صورت گرما «هدر» میدهد و در نتیجه انرژی روزمره استراحت (resting energy expenditure) را افزایش میدهد. از منظر درمانی، افزایش فعالیت پرکسیزومی در بافت چربی قهوهای میتواند بدون نیاز به افزایش قابل‌توجه فعالیت بدنی، مصرف کالری روزانه را بالا ببرد — امکانی که میتواند مکمل رژیم و ورزش باشد. این رویکرد بالقوه میتواند برای افرادی که به‌دلایل پزشکی یا عملی قادر به انجام ورزش شدید نیستند، مفید باشد.
یک مطالعه جدید به سرپرستی پژوهشگران WashU Medicine راه‌های جدیدی را برای بهره‌برداری از بافت قهوهای در درمان بیماری‌های متابولیک، از جمله چاقی، نشان میدهد. بافت چربی قهوهای از موش‌هایی که فاقد پروتئین جداکننده 1 (UCP1) بودند و رژیم پرچرب داشتند، قطرات چربی سفید را در خود تجمع میدهد (سمت چپ)، نشانه‌ای از کاهش تولید گرما. در بافت چربی قهوهای موش‌هایی که همچنین فاقد UCP1 بودند اما به‌صورت ژنتیکی دارای مقادیر بسیار بالایی از پروتئین ACOX2 شده‌اند، تجمع چربی سفید رخ نمی‌دهد (سمت راست) و تولید گرما به‌طرز بهتری حفظ میشود.
پیامدها برای سلامت انسان و راهکارهای بالقوه
اگرچه آزمایشهای کنونی بر روی موش‌ها انجام شده، چند خط شواهد حاکی از آن است که این مسیر میتواند برای انسان نیز مرتبط باشد. برخی اسیدهای چربی که توسط ACOX2 متابولیزه میشوند به‌طور طبیعی در شیر مادر، محصولات لبنی و همچنین توسط برخی میکروب‌های روده تولید میشوند. مطالعات مشاهده‌ای قبلی ارتباط بین سطوح بالاتر این اسیدهای چرب در گردش خون و شاخص توده بدنی پایینتر در انسان‌ها را نشان داده‌اند، هرچند رابطه علیت هنوز اثبات نشده است.
نویسندگان مطالعه رویکردهای ترجمه‌ای متعددی را پیشنهاد میکنند: استراتژی‌های تغذیهای برای افزایش دریافت یا تولید درونزا (endogenous) اسیدهای چرب مرتبط از طریق پرهبیوتیکها، پروبیوتیکها یا اجزای هدفمند غذا، فرمولاسیونهای نوتراسوتیکال، یا داروهای کوچکمولکولی که مستقیماً ACOX2 را فعال میکنند یا بیوسنتز پرکسیزوم را در آدیپوستهای قهوهای ترویج میدهند. هر کدام از این استراتژی‌ها نیازمند ارزیابی ایمنی و کارایی دقیق پیشبالینی قبل از ورود به آزمایشات بالینی انسانی خواهند بود.
نویسنده ارشد، Irfan Lodhi, PhD، بر منطق درمانی تأکید کرد: افزایش ترموژنز مبتنی بر پرکسیزوم میتواند مصرف انرژی در حالت استراحت را بالا ببرد و به حفظ کاهش وزن کمک کند. او اشاره کرد که این رویکرد ممکن است برای برخی افراد آسان‌تر از محدودیت کالری بلندمدت یا ورزش شدید قابل دوام باشد، چرا که بر افزایش فرآیندهای پایه‌ای متابولیک تمرکز دارد نه صرفاً تغییر رفتارهای روزمره.
ابزارها و فناوری‌های تجربی به‌کار رفته
تکنیک‌های کلیدی مورد استفاده در مطالعه شامل موارد زیر بودند:
- مدل‌های ژنتیکی موش با حذف یا بیش‌بیان بافت-اختصاصی ACOX2 و UCP1.
- پروتکل‌های قرارگیری در معرض سرما برای تحریک پاسخ‌های ترموژنیک.
- یک حسگر حرارتی داخل‌سلولی فلورسانت طراحی‌شده برای شناسایی تغییرات کوچک و موضعی دما درون آدیپوسیت‌های قهوهای.
- تصویربرداری حرارتی فروسرخ برای نقشه‌برداری خروجی گرما از ذخایر چربی قهوهای در حیوانات زنده.
- فنوتیپ‌دهی متابولیک شامل آزمون‌های تحمل گلوکز و انسولین، و آنالیز ترکیب بدن در شرایط رژیم پرچرب.
این روش‌ها به تیم اجازه دادند تا تغییرات مولکولی در عملکرد پرکسیزوم را به تأثیرات قابل اندازه‌گیری بر تعادل انرژی در سطح کل بدن و متابولیسم گلوکز مرتبط کنند. ترکیب حسگرهای مولکولی، تصویربرداری با رزولوشن بالا و مدل‌های ژنتیکی انتخابی قدرت استدلال علی بین عملکرد ACOX2 در بافت چربی قهوهای و فیزیولوژی کلی را افزایش داد. همچنین تحلیل‌های متابولومیک و تنظیم بیان ژن به شناخت مسیرهای سیگنالینگ و واسطههای متابولیکی جدید کمک کرد که میتواند مبنای مطالعات بعدی باشد.
نظر کارشناسی
«این پژوهش لایه مهمی به درک ما از انعطاف‌پذیری بافت چربی اضافه میکند،» می‌گوید دکتر Elena Morales، فیزیولوژیست متابولیک که با این مطالعه همکاری نداشته است. «پرکسیزومها اغلب در بحث‌های مربوط به تعادل انرژی نادیده گرفته میشوند، با این حال آن‌ها می‌توانند استفاده سلولی از سوخت را بازتعریف کنند. اگر بتوانیم یاد بگیریم چگونه فعالیت پرکسیزومی را در بافت چربی قهوهای انسان به‌صورت ایمن تنظیم کنیم، ممکن است این رویکرد مسیر جدیدی برای پشتیبانی از سلامت متابولیک فراهم آورد، بدون آنکه عوارض سیستمی که برخی از رویکردهای دارویی قبلی را محدود کرده‌اند، ایجاد شود.»
جهت‌گیری‌های آینده و چالش‌ها
ترجمه این کشف به منافع انسانی چند سؤال را مطرح میکند: آیا ذخایر بافت چربی قهوهای انسان ACOX2 را در سطحی معنادار بیان میکنند؟ کدام اسیدهای چرب غذایی یا متابولیت‌های میکروبی بیشتر این مسیر را فعال میکنند؟ آیا می‌توان درمان‌های هدفمند پرکسیزومی را به‌صورت بافت-اختصاصی ساخت تا از اثرات جانبی بر کبد یا اندام‌های دیگر که متابولیسم پرکسیزومی در آن‌ها حیاتی است، جلوگیری شود؟
پاسخ به این پرسش‌ها نیازمند مطالعات مقایسهای در بافت انسان، آزمایشهای تغذیهای کنترلشده و پروژه‌های شیمی دارویی است تا فعالکنندههای ایمن و مؤثر ACOX2 یا عوامل افزایش‌دهنده بیوسنتز پرکسیزوم شناسایی شوند. ایمنی بلندمدت از اهمیت ویژه‌ای برخوردار است زیرا تغییر پایه‌ای در مصرف انرژی میتواند پیامدهای پیچیده هورمونی و متابولیکی داشته باشد. به‌علاوه، تحقیق درباره تعامل این مسیر با عوامل محیطی، ژنتیکی و میکروبیوتای روده میتواند تصویر جامع‌تری از پتانسیل درمانی ارائه دهد.
نتیجه‌گیری
کشف ترموژنز پرکسیزومی وابسته به ACOX2 در بافت چربی قهوهای مکانیزم جدیدی را آشکار می‌سازد که به موجودات امکان میدهد انرژی را صرف کنند و سلامت متابولیک را حفظ کنند. در موش‌ها، تقویت این مسیر تحمل به سرما، حساسیت به انسولین و مقاومت در برابر چاقی القاشده با رژیم را بهبود بخشید؛ و فقدان این مسیر نتایج معکوس داشت. در حالی که کارهای قابل‌توجهی برای ارزیابی پتانسیل ترجمه‌ای این یافتهها در انسان لازم است، نتایج ابزارهای ممکن برای مداخله در چاقی و بیماری‌های متابولیک را گسترش میدهد و به اسیدهای چرب مشتق از رژیم، تغییر میکروبیوتای روده و فعالسازی دارویی مستقیم مسیرهای پرکسیزومی jako گزینه‌های امیدوارکننده اشاره میکند. در مجموع، این مطالعه پایه‌ای محکم برای تحقیقات بعدی فراهم می‌آورد که میتواند به درمان‌های نوآورانه برای بیماری‌های متابولیک منجر شود.
منبع: scitechdaily
نظرات