8 دقیقه
یک کارآزمایی بالینی تصادفی بزرگ به رهبری موسسه کارولینسکا و بیمارستان دانشگاهی کارولینسکا نشان میدهد که مصرف روزانه دوز کم آسپرین ممکن است بهطور چشمگیری خطر بازگشت سرطان کولورکتال را در زیرگروهی از بیماران با تعریف ژنتیکی کاهش دهد. این مطالعه — منتشرشده در The New England Journal of Medicine با عنوان ALASCCA — بیش از 3,500 بیمار مبتلا به سرطان روده بزرگ یا راستروده را در 33 بیمارستان در سوئد، نروژ، دانمارک و فنلاند وارد کرد. نتایج اولیه نشان میدهد که در بیمارانی که تومورشان حامل جهشهایی در مسیر سیگنالینگ PIK3 است، مصرف روزانه 160 میلیگرم آسپرین به مدت سه سال پس از جراحی با کاهش تقریبی 55 درصدی در عود همراه بوده است.
طراحی مطالعه و یافتههای کلیدی
کارآزمایی ALASCCA شرکتکنندگان را براساس ویژگیهای ژنتیکی تومور دستهبندی کرد و افرادی را که دارای تغییرات در مسیر PIK3 بودند — که در حدود 40% از سرطانهای کولورکتال دیده میشود — بهصورت تصادفی به دو گروه تقسیم نمود: دریافتکننده 160 میلیگرم آسپرین روزانه در مقابل دریافتکننده دارونما برای مدت سه سال پس از جراحی با هدف ریشهکن کردن بیماری. معیار اصلی مطالعه، وقوع عود سرطان پس از دوره پیگیری تعریف شد. در گروهی که تومورهایشان جهشهای مسیر PIK3 را دارا بودند، مصرف آسپرین با کاهش 55 درصدی خطر عود در مقایسه با گروه دارونما ارتباط داشت؛ کاهش قابلتوجهی که هم از منظر بالینی و هم از نظر بهداشت عمومی اهمیت دارد.
این مطالعه که بیش از 3,500 بیمار را در 33 بیمارستان نوردیک جذب کرد، نخستین کارآزمایی تصادفی است که منفعت اختصاصی بر اساس ژنوتیپ را برای آسپرین در پیشگیری از عود سرطان کولورکتال نشان میدهد. نتایج ALASCCA سیگنالهای مشاهدهای قبلی را به شواهد تصادفی تبدیل کرده و گامی مهم در حوزه پزشکی دقیق برای سرطان کولورکتال به شمار میآید. علاوه بر این، طراحی چندملیتی و اندازه بزرگ مطالعه قدرت آماری لازم برای تفکیک اثر بر زیرگروههای مولکولی را فراهم آورد، امری که در مطالعات گذشته کمتر دیده شده بود.
پیشزمینه علمی: نقش مسیر PIK3 در سرطان کولورکتال
مسیر سیگنالینگ PIK3 نقشهای بنیادی در تنظیم عملکردهای سلولی از جمله رشد، تکثیر و بقا دارد. جهشهایی که این مسیر را فعال میکنند میتوانند موجب رشد کنترلنشده سلولها و تسریع پیشرفت تومور شوند. مطالعات مشاهدهای گذشته نشان داده بودند که آسپرین ممکن است بروز یا عود سرطان کولورکتال را کاهش دهد، بهویژه در تومورهایی که تغییراتی در مسیر PIK3 دارند، اما تا پیش از ALASCCA شواهد تصادفی قوی در این زمینه کمبود داشت.
با آزمودن آسپرین در یک زیرگروه ژنتیکی مشخص، ALASCCA اصول پزشکی دقیق را به اجرا درآورد: تطبیق یک درمان کمهزینه و در دسترس با زیستشناسی تومور بیمارانی که بیشترین احتمال بهرهمندی را دارند. این رویکرد نشان میدهد که چگونه اطلاعات ژنومی میتواند انتخاب درمانهای مقرونبهصرفه و هدفمند را هدایت کند، بهویژه زمانی که داروهای بازتخصیصشده (repurposed) مانند آسپرین از منظر ایمنی و هزینه شناختهشدهاند.
چگونه آسپرین ممکن است عود را کاهش دهد
محققان چندین مکانیسم مکمل را برای اثر ضدسرطانی آسپرین مطرح کردهاند. آسپرین بهعنوان یک ضدالتهاب شناختهشده و مهارکننده تجمع پلاکتی عمل میکند؛ هر دو فعالیت ممکن است توانایی سلولهای توموری سرگردان برای لنگراندازی و تشکیل متاستاز را کاهش دهند و التهاب ترویجکننده تومور در ریزمحیط سرطان را تضعیف کنند. علاوه بر این، آسپرین ممکن است اثرات مستقیم بر مسیرهای سیگنالی درون سلولی داشته باشد که با زیستشناسی محرک PIK3 تلاقی میکنند، از جمله تنظیم مسیرهای رشد و آپوپتوز.
در سطح مولکولی، گزارشها نشان میدهند که آسپرین میتواند آنزیمهای کلیدی مرتبط با تولید پروستاگلاندینها را مهار کند و از این طریق شبکهای از سیگنالهای التهابی و تکثیری را تغییر دهد. همچنین نقش آسپرین در تغییر رفتار پلاکتها میتواند از انتقال عوامل رشد و حفاظت از سلولهای توموری در جریان خون جلوگیری کند، امری که در پاتوفیزیولوژی تشکیل متاستاز اهمیت دارد. اگرچه مسیرهای دقیق مولکولی هنوز در دست بررسی هستند، ترکیب اثربخشی ضدالتهابی، ضدپلاکتی و احتمالا ضدتکثیری یک توجیه زیستی منطقی برای سود بالینی مشاهدهشده فراهم میآورد.
پیامدها برای عمل بالینی و سلامت عمومی
در صورت تکرار نتایج و پذیرش آنها در دستورالعملها، یافتههای ALASCCA میتوانند مدیریت پس از عمل جراحی برای بخش قابلتوجهی از بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال را تغییر دهند. مزایای کلیدی آسپرین شامل دسترسی جهانی، هزینه کم و مجموعهای از دادههای ایمنی در زمینههای دیگر است. با این حال، اجرای این رویکرد نیازمند آزمایش ژنتیکی روتین تومور برای شناسایی تغییرات مسیر PIK3 و بررسی دقیق خطرات شناختهشده آسپرین (برای مثال خونریزی گوارشی) بهصورت موردی خواهد بود.
با توجه به اینکه بین 20% تا 40% از بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال در مسیر طبیعی بیماری خود با بیماری متاستاتیک مواجه میشوند، مداخلهای کمهزینه که ریسک عود را در زیرگروه مناسب تا نصف کاهش دهد، میتواند بهبودهای قابلتوجهی در میزان بقا و کاهش هزینههای درمان و عوارض بیمارستانی ایجاد کند. از منظر نظام سلامت، استفاده هدفمند از آسپرین میتواند بار درمانی را کاهش دهد و منابع را به شیوهای مؤثرتر توزیع نماید، مشروط بر آنکه برنامههای غربالگری ژنتیکی و نظارت بر ایمنی بهخوبی پیادهسازی شوند.
دیدگاه کارشناسی
«این کارآزمایی نمونهای برجسته از بازتخصیص یک داروی قدیمی و ارزان به کمک انتخاب ژنتیکی مدرن است»، میگوید دکتر النور فینچ، یک انکولوژیست بالینی و گزارشگر علمی (نمونه تخیلی). «اندازه اثر در زیرگروه حامل جهشهای PIK3 چشمگیر است، اما اجرای آن وابسته به دسترسی گسترده به ژنوتایپینگ تومور و مسیرهای بالینی روشن برای مدیریت ریسک خونریزی خواهد بود.»
نکته قابل توجه این است که شواهدی از چنین مزیت مشخصی بر پایه ژنتیک تومور، میتواند الگوی جدیدی برای مطالعات کارآزماییهای فاز III ایجاد کند که در آنها داروهای ایمن و ارزان صرفاً در گروههای مولکولی مناسب آزمون میشوند. این رویکرد نه تنها کارایی بالینی را افزایش میدهد، بلکه هزینههای کلینیکی و زمان رسیدن یافتهها به روتین بالینی را کاهش میدهد. همچنین از منظر تحقیقاتی، ALASCCA میتواند الهامبخش پژوهشهای ترکیبی باشد که آسپرین را با درمانهای دیگر در بیماران دارای جهش PIK3 بررسی کنند؛ بهعنوان مثال ترکیب با مهارکنندههای مسیر PIK3 یا ایمندرمانیها که ممکن است اثرات سینرژیک داشته باشند.
نتیجهگیری
کارآزمایی تصادفی ALASCCA قویترین شواهد تا کنون را ارائه میدهد که آسپرین با دوز پایین میتواند بهطور قابلتوجهی عود سرطان کولورکتال را در بیمارانی که تومورهایشان حامل جهشهای مسیر PIK3 است کاهش دهد. این نتایج نشان میدهد ترکیب ژنوم تومور با داروهای بازتخصیصشده میتواند به درمانهای پزشکی دقیق، موثر و مقرونبهصرفه منجر شود. گامهای بعدی شامل تأیید مزایای طولانیمدت بر بقا، بررسیهای دقیق ایمنی بلندمدت، بازنگری رسمی در دستورالعملهای بالینی و گسترش ظرفیتهای تست ژنتیکی برای شناسایی بیماران واجد شرایط بهصورت ایمن و عادلانه است.
همچنین نیاز به تحقیقات بیشتر برای تعیین بهترین زمان شروع آسپرین، طول دوره درمان، تعاملات دارویی احتمالی و معیارهای دقیق بیمارانتخابی وجود دارد. اجرای موفق این رویکرد در عمل بالینی مستلزم برنامههای آموزشی برای پزشکان، ایجاد مسیرهای تصمیمگیری بالینی و سازوکارهای نظارتی برای مدیریت عوارض جانبی است. در مجموع، ALASCCA الگویی را ارائه میدهد که چگونه پزشکی مولکولی میتواند داروهای شناختهشده را بهصورت هدفمند و مبتنی بر شواهد در خدمت بیماران قرار دهد و در نهایت به افزایش کیفیت زندگی و کاهش مرگومیر ناشی از سرطان کولورکتال کمک نماید.
منبع: scitechdaily
ارسال نظر