8 دقیقه
محققان دانشگاه مک‌گیل و مؤسسه داگلاس فعالیت ژنی در سلولهای منفرد مغز را نقشه‌برداری کرده و دو نوع سلولی را شناسایی کردند که در افراد مبتلا به افسردگی عملکرد آنها تغییر یافته است. با استفاده از بافت‌های پس از مرگ و فن‌آوری‌های پیشرفته ژنومیک تکسلولی، تیم تحقیقاتی تفاوت‌های مداوم در بیان ژن و تنظیم کروماتین را در یک دسته از نورونهای برانگیزنده و یک زیردسته از میکروگلیا مشاهده کرد. پژوهشگران دریافتند که برخی نورون‌ها و میکروگلیا در افراد افسرده بهصورت متفاوتی عمل میکنند و این تغییرات سیستم‌های مغزی مرتبط با هیجان، استرس و تنظیم عاطفی را دگرگون میکند. این کشف میتواند به توسعه درمانهای دقیق (درمانهای هدفمند سلولی) منجر شود که مکانیزم‌های سلولی ریشه‌ای افسردگی را هدف قرار می‌دهند. Credit: Shutterstock
روش‌ها و مجموعه داده
این مطالعه که در نشریه Nature Genetics منتشر شد و به رهبری انجالی چاولا و گوستاوو تورِتسکی انجام شد، از پروفایلینگ دسترسی کروماتین در سطح هستهٔ تکسلولی همراه با تحلیل RNA برای هزاران سلول منفرد مغزی استفاده کرد. بافت‌های مورد مطالعه از آرشیو Douglas-Bell Canada Brain Bank تأمین شد؛ منبعی نادر که شامل اهدای بافت از افراد دارای اختلالات روان‌پزشکی است و امکان تحلیل دقیق بیولوژیک را فراهم می‌آورد. پژوهشگران نمونه‌هایی از 59 فرد تشخیص‌داده‌شده با افسردگی و 41 شاهد کنترل را مقایسه کردند تا تغییرات رونویسی خاص هر نوع سلولی را با مکانیزم‌های تنظیمی DNA مرتبط سازند.
رویکرد چند‌مودی و تکسلولی به تیم امکان داد تا دو سؤال کلیدی را هم‌زمان بررسی کند: یکی اینکه کدام ژن‌ها در مغز افراد افسرده نسبت به غیر افسرده به‌طور معنی‌داری متفاوت بیان می‌شوند، و دوم اینکه کدام مناطق تنظیم‌کنندهٔ DNA (مواقع دسترسی کروماتین) می‌توانند توضیح‌دهندهٔ این تغییرات بیان ژن باشند. ترکیب این اندازه‌گیری‌ها به شناسایی و محدود کردن واریانت‌های عملکردی و جمعیت سلولی دقیق که این اثرات را اعمال میکنند کمک میکند؛ از جمله ارتباط بین ژن‌ها، نواحی تنظیمی کروماتین و مسیرهای سلولی مشخص که در اختلالات خلقی نقش دارند. همچنین با استفاده از دادههای تکهستهای، پژوهشگران توانستند سیگنال‌های مربوط به نوع سلول را از هم تمیز دهند و تاثیر احتمالی آلودگی بافتی یا تفاوت‌های ساختاری را کاهش دهند.
کشفیات کلیدی و زمینهٔ زیست‌شناختی
دو یافتهٔ اصلی در این مطالعه برجسته شدند. اول، یک کلاس خاص از نورونهای برانگیزنده — یعنی سلول‌هایی که موجب افزایش فعالیت در مدارهای عصبی می‌شوند — برنامههای ژنی آنها تغییر یافته است و این برنامه‌ها با تنظیم خلق‌وخو و پاسخ‌های استرسی پیوند دارند. دوم، یک زیردسته از میکروگلیا — سلولهای ایمنی مستقر در بافت مغز که نقش‌هایی مانند مدیریت التهاب، پاک‌سازی بقایا و هرس سیناپسی دارند — تغییرات مشخصی در الگوهای رونویسی و دسترسی کروماتین نشان داد که با وضعیتهای التهابی یا تنظیم‌شده توسط پاسخ ایمنی سازگاری دارد.
میکروگلیا نقش مرکزی در حفظ سلامت عصبی دارد؛ آنها با پاک‌سازی بقایا، شکل‌دهی و تنظیم سیناپس‌ها و هماهنگی پاسخ‌های التهابی به ثبات و توسعهٔ شبکه‌های عصبی کمک میکنند. اختلال در عملکرد میکروگلیا میتواند به‌طور مستقیم مدارهای عصبی را که زیربنای پردازش هیجانی و فرایندهای شناختی هستند تحت تأثیر قرار دهد. به‌علاوه، تغییرات در بیان ژن نورونهای برانگیزنده میتواند نشان‌دهندهٔ تغییرات مستقیم در مدارهایی باشد که تنظیم خلق را برعهده دارند؛ این امر کمک میکند تا تفاوت‌های بیولوژیک قابل اندازه‌گیری در افراد مبتلا به اختلال افسردگی اساسی را بهتر درک کنیم. در سطح مولکولی، ترکیبی از تغییرات در سایت‌های دسترسی کروماتین و تغییرات رونویشی میتواند نشان‌دهندهٔ دخالت عوامل تنظیم‌کننده باشد — از جمله فاکتورهای رونویسی، مسیرهای سینگالینگ التهابی و مولکول‌های تنظیمی اپی‌ژنتیک.
دکتر گوستاوو تورِتسکی، نویسندهٔ ارشد و پژوهشگر بالینی در مؤسسه داگلاس و دارندهٔ کرسی پژوهشی کانادا در زمینهٔ اختلال افسردگی اساسی و خودکشی، در توصیف اهمیت این یافتهها گفت: «این نخستین باری است که توانسته‌ایم نوع سلولهای مغزی مشخصی را که در افسردگی تحت تأثیر قرار میگیرند شناسایی کنیم، با نقشه‌برداری فعالیت ژنی همراه با مکانیزم‌هایی که کد DNA را تنظیم میکنند. این یافته تصویری بسیار روشن‌تر از محل اختلال‌ها و سلولهای درگیر در اختیار ما قرار می‌دهد.» این وضوح بیشتر میتواند مسیر تحقیقاتی جدیدی برای درک علل مولکولی و سلولی افسردگی و نیز طراحی آزمایش‌های هدفمندتر فراهم آورد.
پیامدها برای درمان و پژوهش‌های آینده
شناسایی نوع سلولهای دقیق و مکانیزم‌های تنظیم‌کنندهٔ دخیل در افسردگی، دروازهٔ جدیدی را به سوی درمانهای دقیق باز میکند. با درک اینکه کدام جمعیتهای سلولی و کدام مسیرهای مولکولی نقش محوری دارند، میتوان رویکردهایی طراحی کرد که به‌طور اختصاصی آن سلول‌ها یا مسیرها را هدف بگیرند و از عوارض جانبی سیستمیک جلوگیری کنند. کاربردهای بالقوه شامل موارد زیر است:
- توسعهٔ داروهایی که مسیرهای التهابی میکروگلیا را هدف قرار می‌دهند بدون اینکه سیستم ایمنی را به‌طور کلی سرکوب کنند، که میتواند ریسک عفونت یا سایر پیامدهای نامطلوب را کاهش دهد.
- طراحی مداخلاتی برای بازگرداندن تعادل مدارهای نورونهای برانگیزنده، از جمله روشهای نورومدولاسیون مثل تحریک عمیق مغز، تحریک الکتریکی یا تحریک مغناطیسی ترانس‌کرانیال که همراه با داروهای انتخابی برای نوع سلول می‌توانند کارایی را افزایش دهند.
- جست‌وجو برای نشانگرهای زیستی (بیومارکرها) در خون، مایع نخاعی یا تصویربرداری عصبی که بازتاب‌دهندهٔ امضای سلولی تشخیص‌داده‌شده باشند، تا امکان تشخیص زودهنگام، پایش پاسخ به درمان و جدول‌بندی درمانهای شخصی‌سازی‌شده فراهم آید.
پژوهشگران قصد دارند بررسی کنند که این تغییرات سلولی چگونه دینامیک مدارها و رفتار را تحت تأثیر قرار می‌دهند و آیا میتوان آنها را با درمانهای موجود یا روشهای جدید معکوس یا تعدیل کرد یا خیر. مطالعات آینده ممکن است شامل مدل‌های حیوانی با هدف‌گیری ژن‌ها یا مسیرهای خاص، کشت‌های مغزی انسانی سه‌بعدی (اورگانوئیدها) یا آزمایش‌های بالینی کوچک برای آزمون داروهای هدفمند باشد. این پروژه از طریق حمایت مالی مؤسسات مهمی مانند Canadian Institutes of Health Research، Brain Canada Foundation، Fonds de recherche du Québec - Santé و ابتکار Healthy Brains, Healthy Lives از دانشگاه مک‌گیل تأمین مالی شد؛ چنین حمایت‌هایی نشان‌دهندهٔ اهمیت ملی و بین‌المللی این نوع پژوهش‌ها در حوزهٔ سلامت روان و علوم اعصاب است.
نتیجه‌گیری
این پژوهش گواهی قوی‌تر بر این است که افسردگی پایهٔ بیولوژیک قابل‌اندازه‌گیری در سطح نوع‌های مشخصی از سلولهای مغزی دارد. مشخص کردن نورونهای برانگیزنده و میکروگلیا به‌عنوان بازیگران کلیدی، اهدافی روشن را برای مطالعات مکانیکی فراهم میکند و زمینه را برای توسعهٔ درمانهای هدفمند سلولی قوی‌تر آماده می‌سازد که ممکن است نتایج درمانی را برای میلیون‌ها نفر در سراسر جهان بهبود بخشد. علاوه بر این، ترکیب دادههای بیان ژن و اطلاعات اپی‌ژنتیک در سطح تکسلولی میتواند مسیر شناسایی نشانگرهای مولکولی، طراحی داروهای اختصاصی و هدایت آزمایش‌های بالینی را هموارتر کند؛ همهٔ این‌ها به پیشرفت علم درمان افسردگی و کاهش بار جهانی این اختلال کمک خواهد کرد.
از منظر علمی و بالینی، مطالعاتی از این دست نشان‌دهندهٔ گذار از دیدگاه‌های کلی و سیستمیک بیماری به سمت درک دقیق‌تر و مبتنی بر سلولهای مشخص هستند؛ در عمل این یعنی حرکت به سمت علم پزشکی دقیق (precision medicine) در حوزهٔ اختلالات خلقی و سلامت روان. با ادامهٔ این مسیر پژوهشی، چشم‌انداز آن است که شکل و نوع درمانها نه بر پایهٔ یک رویکرد واحد، بلکه بر اساس نمایهٔ سلولی و مولکولی فرد بیماربنا شوند؛ امری که به‌ویژه برای اختلال پیچیده و چندوجهی مانند افسردگی ضروری به‌نظر می‌رسد.
منبع: sciencedaily
ارسال نظر