8 دقیقه
در سال 2022، نورولوژیستهای یک کلینیک حافظه در چین یک بیمار 19 ساله را با تشخیص احتمالی بیماری آلزایمر گزارش کردند — جوانترین فردی که تا کنون معیارهای تشخیصی استاندارد برای این بیماری را برآورده کرده است. این مورد باور رایج را که آلزایمر همیشه با سن بالا یا موتاسیونهای ژنتیکی شناختهشده ارتباط دارد به چالش میکشد و پرسشهای جدی درباره مکانیسمهای آغاز زوال عصبی در سنین پایین مطرح میسازد.
یک مورد زود شروع معماگونه
این نوجوان از حدود 17 سالگی علایم کاهش شناختی را نشان داد. معلمان و اعضای خانواده کاهش تمرکز، دشواری در خواندن و ضعف پیشرونده حافظه کوتاهمدت را گزارش کردند: او اغلب قادر به به خاطر آوردن رخدادهای روز قبل نبود و معمولاً اشیاء را گم میکرد. طی دو سال این علایم شدت یافت تا جایی که نتوانست تحصیلات دبیرستانی خود را تمام کند، هرچند همچنان قادر به زندگی مستقل بود.
ارزیابی بالینی شامل تصویربرداری مغزی و آنالیز مایع مغزینخاعی (CSF) بود. اسکنها آتروفی هیپوکامپ — کوچک شدن هیپوکامپ، هسته حافظه در مغز — را نشان دادند و بیومارکرهای CSF با پاتولوژی مشابه آلزایمر همخوانی داشتند. این بیومارکرها معمولاً تجمع پروتئینهای آمیلوئید و تاو را نشان میدهند، که از مشخصههای بیماری آلزایمر محسوب میشود.
چرا این مورد انتظارات را نقض میکند
بیماری آلزایمر عمدتاً یک بیماری افراد مسن است. آلزایمر زودرس — که با شروع علایم قبل از سن 65 تعریف میشود — حدود 5 تا 10 درصد از تشخیصها را تشکیل میدهد. وقتی شروع بیماری قبل از 30 سالگی اتفاق میافتد، تقریباً همه موارد مستند شده با موتاسیونهای پاتوژنیک مشخص در ژنهایی مانند PSEN1، PSEN2 یا APP مرتبط بودهاند. این موتاسیونها پردازش نرمال پروتئین پیشساز آمیلوئید را مختل کرده و منجر به تجمع سمی پروتئینها دهها سال زودتر از موارد اسپاتریک میشوند.
با این حال، زمانی که پژوهشگران دانشگاه پزشکی پایتخت در پکن جستجوی سراسری ژنومی را روی این بیمار انجام دادند، هیچیک از موتاسیونهای پاتوژنیک شناختهشده یا ژن نامزد مشخصی که بتواند زودشروعی بیماری او را توضیح دهد، پیدا نکردند. «این جوانترین موردی است که تا کنون گزارش شده و معیارهای تشخیصی آلزایمر محتمل را بدون موتاسیونهای ژنتیکی شناختهشده برآورده میکند»، سرنخ مطالعه، جینپینگ جیا و همکارانش گزارش دادند. نبود سابقه خانوادگی زوال عقل، تصویر تشخیصی را پیچیدهتر میکند.
آیا مکانیسمهای دیگر در کار هستند؟
منفی بودن بررسی ژنتیکی تیم، پرونده را مختومه نمیکند. چندین توضیح جایگزین میتواند زوال عصبی زودرس بدون موتاسیونهای کلاسیک را توجیه کند: یک موتاسیون نوظهور (de novo) که با روشهای استاندارد شناسایی نشده؛ واریانتهای تنظیمی یا غیرکُدکننده نادر که به روشهای فعلی از نظر پنهان ماندهاند؛ خطر پلیژنتیک پیچیده ترکیبشده با محرکهای محیطی؛ تغییرات اپیژنتیک که ژنهای محافظ را خاموش میکنند؛ یا حتی پروتئینوپاتیهای ناشناختهای که بیومارکرهای آلزایمر را تقلید میکنند. علل عفونی، خودایمنی یا متابولیک در ارزیابی اولیه بیمار گزارش شده که کنار گذاشته شدهاند، اما پیگیری بلندمدت ضروری خواهد بود.
نتایج آزمونهای حافظه بیمار چشمگیر بود. در ارزیابیهای استاندارد شده عملکرد حافظه کلی او 82٪ کمتر از همسالان همسن و سال و حافظه آنی او 87٪ کمتر بود. اختلالات در بازخوانی فوری، بازخوانی با تاخیر کوتاه (سه دقیقه) و بازخوانی با تاخیر طولانی (30 دقیقه) ادامه داشت که نشاندهنده اختلال حافظه آشکار و پیشروندهای است که با سندروم آمнестیک نوع آلزایمر سازگاری دارد. این الگوی ناتوانی در تثبیت خاطرات جدید بهویژه در آزمونهای حافظه اپیزودیک با الگوی آسیب هیپوکامپی همخوانی دارد.
پیامدها برای پژوهش و تشخیص
این مورد هم قدرت تشخیصی ابزارهای کنونی و هم محدودیتهای آنها را نشان میدهد. تصویربرداری و بیومارکرهای CSF شواهد متقاعدکنندهای از پاتولوژی شبیه آلزایمر عرضه کردند، اما ژنومیکس نتوانست علت روشنی را فراهم آورد. این اختلاف نشان میدهد که پاتوژنز زوال عقل میتواند از مسیرهای متعدد پیروی کند — برخی ژنتیکی و آشنا، برخی اسپاتریک و کمتر شناختهشده — حتی زمانی که همه آنها به یک تصویر بالینی مشترک منتهی میشوند.
پژوهشگران معتقدند که موارد شروع زودرس باید مطالعه دقیقی شوند زیرا میتوانند مکانیسمهای بیماری را روشن کنند که در بزرگسالان مسنتر با پاتولوژیهای مختلط دشوارتر قابل تشخیص است. همانطور که تیم پکن در مجله Journal of Alzheimer's Disease نوشت، «کاوش رمز و رازهای جوانان مبتلا به بیماری آلزایمر ممکن است یکی از چالشبرانگیزترین مسائل علمی آینده شود.» پیگیری طولی، تکنیکهای ژنومی پیشرفته (شامل توالییابی سطح-کل ژنوم و آنالیز عمیق واریانتهای ساختاری) و پروفایلینگ مولکولی CSF و خون ممکن است محرکهای جدیدی از زوال عصبی را آشکار کنند.
از منظر تشخیصی، ترکیب چندوجهی دادهها — تصویربرداری ساختاری MRI برای ارزیابی آتروفی هیپوکامپ، PET آمیلوئید یا تاو در مراکز دارای دسترسی، اندازهگیری نسبتهای Aβ42/Aβ40، سطح تائو فسفریله و تائو کل در CSF و پنلهای پروتئومی/متابولومیک خون — میتواند حساسیت و اختصاصیت تشخیصی را در موارد غیرمعمول افزایش دهد. همچنین، آنالیزهای خانوادگی و جستجوی موتاسیونهای de novo در والدین و بستگان نزدیک ممکن است جهشهای نادر را که در توالی نمونه بیمار تنها قابل مشاهده نیستند، نمایان سازد.
دیدگاه تخصصی
«موارد نادری مانند این فرصتهای علمی هستند،» میگوید دکتر Lena Morales، یک نوروژنِتیکدان (شخصیت فرضی) متخصص در زوال عقل زودرس. «آنها ما را مجبور میکنند معیارهای تشخیصی را پالایش کنیم و جعبهابزارمان را از اپیژنومیکس تا پروتئومیکس گسترش دهیم تا مکانیسمهای غیرمنتظره را شناسایی کنیم. درک موارد خارج از قاعده میتواند به درمانهایی منجر شود که برای بسیاری مفید باشند.»
برای پزشکان، این مورد همچنین ضرورت در نظر گرفتن تشخیصهای نورودژنراتیو حتی در بیماران بسیار جوان را نشان میدهد زمانی که شواهد بالینی و بیومارکری هم راستا باشند. برای خانوادهها و بیماران، یادآوری است که بیماری آلزایمر از لحاظ بیولوژیک ناهمگن است و پژوهش در مسیرهای غیرکانونی میتواند به مداخلات نوآورانه منتهی شود. علاوه بر این، مدیریت بالینی در این بیماران باید چندجانبه باشد: توانبخشی شناختی، حمایت روانشناختی، ارزیابی عملکردی روزمره و مشاوره ژنتیک زمانی که دادهها در دسترس باشند.
پیامدهای پژوهشی و آیندهنگری
مطالعات آینده باید روی فنوتایپینگ عمیق بیماران شروع زودرس، توالییابی مبتنی بر خانواده برای یافتن تغییرات de novo و اشتراکگذاری دادههای بینالمللی جهت شناسایی الگوها در موارد نادر تمرکز کنند. طراحی مطالعات چندمرکزی با پروتکلهای ارزیابی استاندارد شامل تصویربرداری چند مودالیته، بیومارکرهای CSF و سرم، و بانک کردن نمونهها برای آنالیزهای اتیولوژیک و مولکولی ضروری است.
هدف نه تنها توضیح یک تشخیص فردی بلکه ترسیم مسیرهای متنوعی است که به کاهش شناخت میانجامد — و در نهایت یافتن درمانهایی که بتوانند این فرایندها را متوقف یا معکوس کنند صرفنظر از سن یا زمینه ژنتیکی بیمار. کاربرد روشهای نوین مانند آنالیز تکسلولی، پروتئومیکس پیشرفته، و ابزارهای محاسباتی برای یکپارچهسازی اطلاعات چنداُمیک میتواند فهرستی از اهداف درمانی جدید ارائه دهد.
علاوه بر این، این مورد بر اهمیت آموزش عمومی و افزایش آگاهی پزشکان در سطوح اولیه مراقبتهای بهداشتی تأکید دارد تا علایم شناختی جدی در جوانان سریعتر شناسایی و ارجاع شوند. شبکهسازی بین مراکز تخصصی، ایجاد رجیستریهای ملی و بینالمللی آلزایمر زودرس و سیاستگذاری برای حمایت از تحقیقات و بیماران از دیگر نیازهای آشکار است.
جمعبندی ملاحظات بالینی
در عمل بالینی، ترکیبی از تاریخچه دقیق بالینی، ارزیابی شناختی جامع، تصویربرداری ساختاری و فانکشنال، و تستهای بیومارکری میتواند احتمال تشخیص آلزایمر را در موارد غیرمعمول تقویت کند. زمانبندی مناسب پیگیریها، ارزیابی علل قابل درمان یا قابل برگشت زوال شناختی و توجه به نیازهای روانی-اجتماعی بیمار و خانواده از اجزای اساسی مدیریت هستند. در عین حال، نباید از این نکته غافل شد که فقدان موتاسیونهای شناختهشده به معنی نبود نقش ژنتیک نیست؛ بلکه ممکن است نشاندهنده پیچیدگی بیشتر و نیاز به روشهای تحلیل ژنومی پیشرفتهتر باشد.
در نهایت، این مورد یادآور میشود که علم بالینی و پژوهشی باید بهصورت تعاملی پیش برود: یافتههای بالینی میتوانند سوالات تحقیقاتی جدیدی ایجاد کنند و نتایج آزمایشگاهی و ژنتیکی میتواند مراقبت بالینی را دقیقتر سازد. تنها از طریق همافزایی بین بالین، ژنومیکس، تصویربرداری و مطالعات مولکولی است که میتوانیم درک عمیقتری از آلزایمر زودرس و راههای پیشگیری و درمان آن بهدست آوریم.
منبع: sciencealert
ارسال نظر