9 دقیقه
کاهش کالری در حیوانات مسن تنها باعث لاغر شدن شکم نمیشود: این مداخله ساختار مولکولی عضله اسکلتی را بازآرایی کرده و حساسیت به انسولین را تیزتر میکند — اما در مردان و زنان این بهبود از طریق مسیرهای بیوشیمیایی متفاوت رخ میدهد. پژوهشی تازه از دانشگاه میشیگان و دانشگاه سیدنی تغییرات اختصاصیِ وابسته به جنس را نقشهبرداری کرده و به پروتئینهایی اشاره میکند که میتوانند راهنمایی برای داروها یا درمانهای آینده در مقاومت به انسولین مرتبط با پیری باشند.
محدودیت کالری حساسیت عضله به انسولین را در موشهای مسن بهبود میبخشد، اما مردان و زنان از مسیرهای مولکولی متفاوتی به این نتیجه میرسند.
Big picture: Why reducing calories matters for blood sugar control
با افزایش سن، عضله به یکی از جبهههای کلیدی کنترل قند خون تبدیل میشود. عضله اسکلتی بزرگترین بافتی است که در پاسخ به انسولین گلوکز را جذب میکند، بنابراین حفظ پاسخدهی آن نقش محوری در پیشگیری از دیابت نوع 2 و کاهش متابولیک دارد. محدودیت کالری (CR) — مصرف کمتر کالری بدون سوءتغذیه — مدتهاست که بهبود سلامت متابولیک و حساسیت به انسولین را نشان داده است. آنچه این مطالعه جدید اضافه میکند، تصویربرداری با تفکیک بالاست از چگونگی تحقق این بهبودها درون بافت عضله و اینکه راهبردهای بیوشیمیایی چگونه بین جنسها متفاوت است. این یافتهها برای حوزههای پژوهشی مانند پروتئومیکس، بیومارکرهای متابولیک و توسعه درمانهای ضدپیری اهمیت دارد؛ بهویژه هنگامی که هدف بهبود حساسیت انسولینی در جمعیتهای مسن است.
Design of the experiment: aging rats, targeted calorie cut
محققان از موشهای 24 ماهه استفاده کردند — سنی در جوندگان که معادل اواخر میانسالی در انسان در نظر گرفته میشود — و مصرف کالری روزانه آنها را به مدت هشت هفته به میزان 35٪ کاهش دادند. تیم سپس جذب گلوکز تحریکشده توسط انسولین را در عضله اسکلتی اندازهگیری کرد و آنالیزهای پروتئومیک انجام داد تا تغییرات فسفوریلاسیون را بیابد؛ فسفوریلاسیون یک تغییر شیمیایی است که مانند یک کلید، فعالیت پروتئینها را روشن یا خاموش میکند. طراحی مطالعه به گونهای بود که هم تغییرات عملکردی (مثل جذب گلوکز) و هم تغییرات مولکولی (پروتئینها، فسفوریلاسیون، متابولیتها) بهطور موازی ارزیابی شوند تا بتوان الگوهای منطبق یا متفاوت بین جنسها را تشخیص داد.
What is phosphorylation?
فسفوریلاسیون افزودن یا حذف یک گروه فسفات به پروتئین است که شکل و عملکرد آن را تغییر میدهد. این یکی از سریعترین راههایی است که سلولها برای تغییر رفتار پروتئینها در پاسخ به سیگنالهایی مانند هورمونها، مواد مغذی یا استرس بهکار میبرند. از منظر متابولیک، فسفوریلاسیون میتواند مسیرهای سیگنالدهی انسولین، جابجایی ناقلهای گلوکز و فعالیت آنزیمها را تنظیم کند؛ بنابراین تحلیل دقیق الگوهای فسفوریلاسیون (فسفومیک) اطلاعات کلیدی درباره نحوه تنظیم متابولیسم گلوکز در سطح مولکولی فراهم میآورد.
Key findings: same benefit, different molecular routes
هر دو گروه مرد و زن پس از محدودیت کالری، جذب گلوکز تحریکشده توسط انسولین در عضلاتشان بهبود یافت. با این حال، بهطور کلی حیوانات ماده (زن) جذب گلوکز بالاتری داشتند، صرفنظر از رژیم غذایی. هنگامی که تیم به الگوهای فسفوریلاسیون نگاه کرد، تفاوتهای چشمگیری بین جنسها مشاهده شد: انسولین فسفوریلاسیون را در بیش از دو برابر سایتهای پروتئینی در حیوانات ماده نسبت به نرها تغییر داد. اما پارادوکس این بود که خودِ محدودیت کالری تقریباً در حدود 30٪ سایت فسفریلهشده بیشتری را در نرها نسبت به مادهها تغییر داد.
بهعبارت سادهتر، هر دو جنس به یک نتیجه مفید رسیدند — بهبود متابولیسم گلوکز عضلانی — اما با تطابقهای مولکولی متفاوت. همانطور که گرگ کارتی، پژوهشگر ارشد از دانشگاه میشیگان، بیان کرد: ممکن است مردان و زنان در بزرگراهِ بهبود عملکرد انسولینی حرکت کنند، اما در خطوط و با سرعتهای متفاوتی این مسیر را طی کنند. این یافتهها نشان میدهد که آنچه بهصورت کلی بهعنوان «پاسخ به محدودیت کالری» شناخته میشود، مجموعهای از راهکارهای مولکولی است که بسته به جنسیت میتواند متفاوت باشد؛ نکتهای حیاتی برای توسعه درمانهای هدفمند و قابل تعمیم به انسان.
Proteins of interest: Lmod1 and Ehbp1l1
این مطالعه دو پروتئین را برجسته کرد که فسفوریلاسیون پاسخپذیر به انسولین آنها بهطور قوی با افزایش جذب گلوکز در بین حیوانات همبسته بود: Lmod1 و Ehbp1l1. نکته مهم این است که هر دو پروتئین ارتباطات ژنتیکی با صفات گلیسمیک در انسان دارند، که این یافتههای رُدِنت را به زیستشناسی انسانی قابل ترجمهتر میکند و زاویههای درمانی بالقوهای برای بهبود کنترل گلوکز در عضله نشان میدهد. شناسایی چنین پروتئینهایی کمک میکند تا هدفهای مولکولی برای مداخلات دارویی یا بیومولههای شبیهکننده محدودیت کالری محدود شود.
در وضعیت فعلی، این پروتئینها هنوز هدف دارویی واضع و تاییدشدهای نیستند، اما قرار گرفتن آنها در فهرست پروتئینهای مرتبط با پاسخ انسولین و جذب گلوکز، میدان تحقیق را برای یافتن مولکولهایی که اثرات مفید محدودیت کالری را تقلید کنند بدون نیاز به رژیمهای سخت، تنگتر میکند. اعتباربخشی این اهداف در بافتهای انسانی و مدلهای بالینی مرحله بعدی لازم برای انتقال از مشاهدات حیوانی به مداخلات بالینی است.
Metabolites tell a similar sex-specific story
در آزمایشی مکمل، محققان حدود 1,000 متابولیت — مولکولهای کوچک که بازتابدهنده فرآیندهای سلولی هستند — را اندازهگیری کردند. تقریباً 40٪ از این متابولیتها در هر جنس با محدودیت کالری تغییر کردند، و در حالی که بسیاری از تغییرات مشترک بودند، مجموعه قابلتوجهی از تغییرات اختصاصی جنس مشاهده شد. این نتایج با دادههای فسفوریلاسیون همراستا است و یک نتیجهگیری قویتر ارائه میدهد: عضلات نر و ماده از طریق برنامههای بیوشیمیایی متفاوتی سازگاری نشان میدهند. تغییرات متابولیتی میتواند شامل مسیرهای مرتبط با اکسیداسیون چربی، بیوسنتر مسیرهای آنابولیک و کاتابولیک، و انعطافپذیری متابولیک در پاسخ به کاهش کالری باشد؛ همه اینها برای فهم جامع از مکانیسمهای زیربنایی مزیتهای CR مهماند.
Implications for treatment and research
این مطالعه که با حمایت مؤسسات ملی بهداشت (NIH) و شورای پژوهش استرالیا و منتشرشده در Journal of Gerontology: Biological Sciences انجام شد، بر نیاز به پژوهشهای اختصاصی بر اساس جنسیت هنگام طراحی مداخلات برای بیماریهای متابولیک مرتبط با پیری تاکید میکند. رویکرد «یک نسخه برای همه» ممکن است تفاوتهای مولکولی مهمی را که بر اثربخشی یا ایمنی درمان مؤثرند نادیده بگیرد. بهویژه در مسیر توسعه داروهای جدید یا استراتژیهای مقلد محدودیت کالری (CR mimetics)، لحاظ کردن تفاوتهای جنسیتی در طراحی مطالعات پیشبالینی و بالینی میتواند از شکستهای پرهزینه در مراحل بعدی جلوگیری کند.
برای پزشکان و توسعهدهندگان دارو، پیامها روشن و مشخصاند: جنس را بهعنوان یک متغیر زیستی در کارهای پیشبالینی در نظر بگیرید، اهداف پیشنهادی مانند Lmod1 و Ehbp1l1 را در بافتهای انسانی اعتبارسنجی کنید، و بررسی کنید که آیا میمتیکهای جزئی محدودیت کالری میتوانند مزایای اختصاصی عضله را بدون نیاز به رژیمهای افراطی بازتولید کنند یا خیر. همچنین لازم است ارتباط بین تغییرات فسفوریلاسیونی، تغییرات متابولیتی و اثرات عملکردی مثل جذب گلوکز بهصورت مکانمحور بررسی شود تا رابطه علت و معلولی روشنتر گردد.
Expert Insight
«این مطالعه بهطور زیبا نشان میدهد که نتایج فیزیولوژیکی مشابه میتوانند از طریق مسیرهای بیوشیمیایی متفاوتی بهدست آیند، بسته به جنس»، میگوید دکتر مایا هرناندز، فیزیولوژیست متابولیک که در این مطالعه نقش نداشته است. «برای کارهای ترجمهای، این بدان معناست که بیومارکرها و اهداف درمانی باید از همان مراحل اولیه در هر دو جنس تایید شوند. در غیر این صورت خطرِ توسعه مداخلاتی وجود دارد که برای یک جنس خوب عمل میکنند اما در جنس دیگر ضعیف یا حتی مضر باشند.»
در ادامه، پژوهشگران نیاز دارند آزمایش کنند که آیا دستکاری پروتئینهای شناساییشده یا مسیرهای فسفوریلاسیونی که در آنها شرکت میکنند میتواند بهطور ایمن و قابل اتکا حساسیت انسولینی عضلانی را در انسانهای مسن افزایش دهد. در بلندمدت، چنین استراتژیهایی میتوانند بخشی از رویکردهای شخصیسازیشده برای پیشگیری یا درمان دیابت نوع 2 در بزرگسالان مسن باشند، بهخصوص اگر بتوان مزایای عضلانی محدودیت کالری را با مداخلات دارویی یا تغذیهای ملایمتر شبیهسازی کرد.
علاوه بر این، این مطالعه چارچوبی فراهم میکند تا سوالات پژوهشی بعدی طرحریزی شوند: آیا تفاوتهای جنسیتی مشاهدهشده در فسفوریلاسیون نتیجه تفاوت در هورمونهای جنسی، نسبت بافت چربی به عضله، یا تفاوتهای ذاتی در مسیرهای سیگنالدهی هستند؟ چه نقشهایی را میتوان برای عوامل محیطی مانند فعالیت بدنی یا ترکیب مواد مغذی در تقویت یا تضعیف این پاسخها متصور شد؟ پاسخدهی به این سوالات نیازمند مطالعات طولی، مقیاسپذیر و فرا-مولکولی (مولتیاُمیکس) در نمونههای انسانی است.
از منظر بالینی، پیش از ترجمهی مستقیم این نتایج به توصیههای درمانی یا دارویی برای انسان، باید به چند نکته توجه شود: اندازه نمونههای انسانی، تنوع جمعیتی و جنسی، ارزیابی ایمنی طولانیمدت مقلدهای CR و همچنین تعامل احتمالی با داروهای متداول در سالمندان (مانند داروهای قلبی-عروقی یا ضدالتهابی) بررسی شود. بهطور خلاصه، یافتههای کنونی الهامبخش و راهگشا هستند، اما نیازمند اعتبارسنجی و توسعه بیشتر پیش از کاربرد بالینیاند.
منبع: scitechdaily
نظرات
رضا
احساسم اینه که زیادی خوشبین شدن؛ کالری مهمه ولی نباید همه چیز رو بهش نسبت داد. امیدوارم اهداف مثل Lmod1 واقعا قابل داروشدن باشن، هنوز راه داره
تریپمن
دیدگاه متعادل و قابل تامل، فقط نمونههای انسانی و طولانیتر لازمه تا بفهمیم این مسیرها چقدر در دنیای واقعی مهماند
بیونیکس
من تو آزمایشگاه دیدم که فسفوریلاسیون میتونه همهچی رو عوض کنه، ولی ترجمه از موش به انسان همیشه پیچیدهست، باید بافت انسانی هم بررسی بشه، عجله نکنیم
توربوم
این تحقیق سوال بهم میده: آیا اثرات هورمونهای جنسی یا نسبت چربی نقش داره؟ یعنی اگر تمرین بدنی تغییر کنه، باز هم همینه؟
کوینپ
معقول به نظر میاد؛ فرقهای جنسیتی تو مسیر مولکولی میتونه کلی تو توسعه درمان تاثیر بذاره. یه تست انسانی لازمه، ساده نیست اما مهمه
رودکس
واقعاً شوکه شدم، یعنی کاهش کالری عضله رو اینقدر بازآرایی میکنه؟! امیدوارم این نتایج روی انسان هم تکرار بشه… کنجکاوم ببینم داروها چطور میتونن ازش الگو بگیرن
ارسال نظر