طراحی مجدد گیرنده های CAR در سلول های NK برای درمان سریع تر سرطان

به سلول‌های ایمنی مانند ورزشکاران فکر کنید. برخی دونده‌های سرعتی هستند و برخی دوندگان استقامتی. سلول‌های کشندهٔ طبیعی (NK) در دستهٔ دونده‌های سرعتی قرار دارند: سریع، ذاتی و آمادهٔ واکنش بدون آموزش قبلی. پژوهشگران برزیلی این غریزهٔ سرعت را با بازطراحی گیرنده‌های آنتی‌ژن کیمریک (CAR) درون سلول‌های NK تقویت کرده‌اند، به‌طوری‌که هنگام برخورد با سلول‌های سرطانی سریع‌تر فعال می‌شوند و اثر کشندگی بیشتری نشان می‌دهند.

چگونه پژوهشگران مدارهای سلول NK را بازسیم‌بندی کردند و چرا این موضوع اهمیت دارد

تیم مرکز خون ریبیراو پرتو و مرکز درمان مبتنی بر سلول (CTC) تمرکز خود را روی سیم‌کشی درونی سلول گذاشتند، نه صرفاً حسگر خارجی که نشانگرهای تومور را تشخیص می‌دهد. آنها از خط سلولی NK-92 به‌عنوان بستر آزمایشی استفاده کردند و CARهایی را با دامنه‌های هزینه‌تحریکی داخل‌سلولی متفاوت مقایسه نمودند — سوئیچ‌های مولکولی که مشخص می‌کنند بعد از تشخیص هدف، سلول تا چه حد فعال می‌شود. دو دامنه که تفاوت قابل‌توجهی نشان دادند، 2B4 و DAP12 بودند. زمانی که این عناصر در اسکلت CAR ترکیب شدند، سلول‌های NK-92 را در حالت آمادگی تهاجمی‌تری قرار دادند و کشندگی آن‌ها علیه سلول‌های توموری در شرایط آزمایشگاهی (in vitro) افزایش یافت.

چرا تمرکز روی سلول‌های NK به‌جای سلول‌های T است؟ درمان‌های CAR-T تحول قابل‌توجهی در درمان برخی سرطان‌های خونی ایجاد کرده‌اند، اما سلول‌های NK با قواعد فعال‌سازی متفاوتی کار می‌کنند. صرفاً انتقال طراحی‌های CAR-T به سلول‌های NK ممکن است تفاوت‌های حیاتی در سیگنال‌دهی را از دست بدهد. گروه ریبیراو پرتو نشان می‌دهد می‌توان مدارهای داخل‌سلولی را به‌طور ویژه برای زیست‌شناسی NK تنظیم کرد تا سرعت و قدرت عمل افزایش یابد بی‌آنکه کنترل‌پذیری فدا شود.

کنترل اهمیت دارد. سلولی از دستگاه ایمنی که بیش‌ازحد واکنش نشان دهد، می‌تواند به بافت‌های سالم آسیب برساند. پژوهشگران معماری CAR شامل 2B4-DAP12 را با تعدیل دارویی کوتاه‌مدت با استفاده از داساتینیب ترکیب کردند؛ دارویی که اثبات شده سیگنال‌دهی تیروزین کیناز را کاهش می‌دهد. در کاربرد گذرا، داساتینیب مانند یک کلید کم‌کننده عمل می‌کند: فعال‌سازی را در پنجره‌های بحرانی ملایم می‌کند بدون اینکه سلول را به‌طور همیشگی تغییر دهد. در مدل‌های حیوانی، سلول‌های CAR-NK مهندسی‌شده با 2B4-DAP12 که به‌طور موقت در معرض داساتینیب قرار گرفتند، کنترل تومور بهتری نسبت به ساختارهای CAR متعارف نشان دادند.

«با تنظیم سیگنال‌های داخلی می‌توانیم سلول‌هایی بسازیم که هم مؤثرتر و هم قابل‌کنترل‌تر باشند»، یکی از محققان ارشد مرکز خون ریبیراو پرتو گفت. این کار که در مجله Frontiers in Immunology منتشر شد، بخشی از تلاش‌های گسترده‌تری است که با حمایت FAPESP و در چارچوب اکوسیستم تحقیقاتی بالینی منطقه انجام می‌شود.

فراتر از میز آزمایشگاه، این استراتژی مزایای عملی نیز دارد. NK-92 یک سکوی تثبیت‌شده و قابل‌توسعه برای محصولات آمادهٔ استفاده (off-the-shelf) است. طراحی‌های CAR بهینه‌شده که دامنه‌های افزایش‌دهندهٔ عملکرد را با ترمزهای دارویی معکوس‌پذیر جفت می‌کنند، می‌تواند مسیر از مطالعات پیش‌بالینی تا آزمایشات انسانی اولیه را کوتاه‌تر کند. همچنین نیاز به ویرایش ژنتیکی سنگین یا سوئیچ‌های ایمنی دائمی را که تولید را پیچیده می‌سازند، کاهش می‌دهد.

نقطه‌ضعف‌هایی وجود دارد. سلول‌های NK-92 مدل مهمی هستند اما نمایندهٔ کامل سلول‌های NK اولیهٔ انسانی نیستند. محیط میکروتوموریورها متغیر است. تومورهای جامد همچنان موانعی دارند که با سرطان‌های خونی متفاوت است. با این حال ایده روشن است: طراحی‌های داخل‌سلولی سفارشی، آگاه به زیست‌شناسی سیگنال‌دهی NK و ترکیب شده با کنترل دارویی گذرا، ممکن است نسل بعدی درمان‌های CAR-NK را فراهم کنند که سریع‌تر، قوی‌تر و امن‌تر باشند.

گام‌های بعدی شامل آزمون این سازه‌ها در سلول‌های NK اولیه و مطالعات بالینی کنترل‌شده خواهد بود. اگر نتایج موفقیت‌آمیز باشد، روزی ممکن است بیماران تزریقات سلول NK آمادهٔ استفاده دریافت کنند که برای حمله به تومورها با سرعت یک دوندهٔ سرعتی و انضباط یک ورزشکار آموزش‌دیده تنظیم شده‌اند.

مطلب مرتبط

ادامه مطلب

پیشرفت چشمگیر در درمان سرطان معده با نتایج جدید کارآزمایی بالینی

دستاورد نوین در درمان سرطان معده: نتایج کارآزمایی بالینی یک کارآزمایی بالینی فاز ۲ نشان داده...