راز ژنتیکی عمر طولانی در خانواده های دیرزیست کشف شد

به نظر می‌رسد برخی خانواده‌ها ساعت پنهانی در بدن خود دارند که کندتر می‌تپد. بیماری‌ها سال‌ها دیرتر سراغشان می‌آیند. ذهنشان تیز و هوشیار می‌ماند. مفاصلشان همچنان خوب کار می‌کند. دانشمندان بررسی این ساعت زیستی را آغاز کرده‌اند و نشانه‌هایی یافته‌اند که تغییرات ژنتیکی نادر و ارثی می‌توانند در آن نقش داشته باشند.

پژوهشگران به جای دنبال کردن تک‌تک افراد صدساله، بر خانواده‌هایی تمرکز کردند که در آن‌ها طول عمر بالا الگویی است که از والدین به فرزندان منتقل می‌شود. این تغییر در روش پژوهش اهمیت زیادی دارد. چنین رویکردی کمک می‌کند زیست‌شناسی ارثی از سبک زندگی، ثروت یا شانس جدا شود؛ عواملی که مانند نویز پس‌زمینه می‌توانند سیگنال‌های واقعی ژنتیکی را پنهان کنند.

در لیدن، یک تیم پژوهشی ۲۱۲ گروه خواهر و برادر دیرزیست را از مطالعه طول عمر لیدن بررسی کرد. آن‌ها به جای اسکن همه ۲۰ هزار ژن، روی چهار ناحیه ژنومی متمرکز شدند که بیشترین احتمال را برای داشتن واریانت‌های مرتبط با طول عمر داشتند. این کار دامنه جست‌وجو را از انبوهی بسیار گسترده در ژنوم به مجموعه‌ای هدفمند شامل حدود ۳۵۰ ژن کاهش داد و در نهایت این گروه ۱۲ واریانت نادر را شناسایی کرد که باعث تغییر در پروتئین می‌شوند و ممکن است به افزایش طول عمر سالم کمک کنند؛ یعنی سال‌هایی از زندگی که فرد بدون بیماری مزمن و افت شناختی سپری می‌کند.

یک ژن بیش از بقیه توجه آن‌ها را جلب کرد: CGAS، مخفف سنتاز حلقوی GMP-AMP. این ژن مانند یک نگهبان مولکولی عمل می‌کند. DNA را در جایی که نباید باشد شناسایی می‌کند، از نوع سیگنال‌های ناخواسته‌ای که پس از عفونت یا آسیب سلولی ظاهر می‌شوند، و سپس زنگ خطری را به صدا درمی‌آورد که التهاب را فعال می‌کند. در آزمایش‌های آزمایشگاهی، یک واریانت تازه کشف‌شده از CGAS در دو خانواده دیرزیست مشاهده شد.

اگر این زنگ خطر فقط به اندازه‌ای کم‌صدا شود که از التهاب مزمن و خفیف جلوگیری کند، اما همچنان آن‌قدر فعال بماند که بدن بتواند با تهدیدهای واقعی مقابله کند، چه اتفاقی می‌افتد؟ پژوهشگران گمان می‌کنند ممکن است همین اتفاق رخ داده باشد. به نظر می‌رسد اعضای این خانواده‌ها به جای دو نسخه فعال از ژن CGAS، تنها یک نسخه فعال دارند. نتیجه احتمالی، پاسخ التهابی ملایم‌تری است که فرسایش بلندمدت بافت‌ها را کاهش می‌دهد و در عین حال امکان ترمیم و دفاع ایمنی را حفظ می‌کند.

این ایده با مشاهدات قبلی همین گروه همخوانی دارد: بزرگسالان میانسالی که والدینشان عمر طولانی داشتند، معمولا حدود ۱۳ سال دیرتر از همسالان خود به بیماری‌های قلبی و متابولیک دچار می‌شدند. به بیان دیگر، آنچه این خانواده‌ها به ارث می‌برند ظاهرا آغاز بیماری‌های مزمن را به شکل قابل توجهی در جدول زمانی زندگی به عقب می‌اندازد.

اما ژن‌ها در خلأ عمل نمی‌کنند. این تیم با دقت تأکید می‌کند که تعادل ظریفی پیرامون CGAS وجود دارد. اگر این ژن کاملا خاموش شود، سیستم ایمنی ممکن است در برابر عفونت یا سرطان آسیب‌پذیر بماند. اگر بیش از حد فعال شود، التهاب مزمن می‌تواند روند آسیب را شتاب دهد. زمینه اهمیت دارد. زمان‌بندی اهمیت دارد. میزان اثر اهمیت دارد.

برای بررسی اینکه آیا واریانت CGAS واقعا طول عمر و سلامت بافت را در یک موجود زنده تغییر می‌دهد یا نه، پژوهشگران وارد مرحله آزمایش‌های حیوانی در مؤسسه ماکس پلانک زیست‌شناسی پیری در کلن شده‌اند. مدل انتخابی آن‌ها ماهی کیلی‌فیش است؛ مهره‌داری کوچک با طول عمر طبیعی بسیار کوتاه، حدود سه تا نه ماه. چرا کیلی‌فیش؟ چون چرخه زندگی فشرده این ماهی باعث می‌شود سریع‌تر بتوان دید آیا یک تغییر ژنتیکی به زندگی طولانی‌تر و سالم‌تر در کل بدن یک موجود زنده تبدیل می‌شود یا خیر.

آزمایش‌های اولیه آزمایشگاهی تاکنون تیم را از شدت اثر CGAS در سلول‌ها شگفت‌زده کرده است. گام بعدی این است که مشخص شود آیا این تغییرات سلولی در بافت‌های واقعی و در سراسر بدن یک حیوان نیز پایدار می‌مانند یا نه. اگر چنین باشد، این مسیر می‌تواند به راهبردهای تازه‌ای برای به تعویق انداختن بیماری و افزایش طول عمر سالم در انسان اشاره کند، هرچند هر رویکرد درمانی باید تعادل بسیار دقیقی میان فعالیت ایمنی بیش از حد و فعالیت ایمنی ناکافی برقرار کند.

این مطالعه همچنین یک درس روش‌شناختی مهم را برجسته می‌کند: بررسی خانواده‌ها در چند نسل می‌تواند واریانت‌های نادری را آشکار کند که مطالعات گسترده جمعیتی ممکن است از دست بدهند. تغییرات نادر گاهی در برخی شجره‌های خانوادگی اثرهای بزرگی دارند و همین تمرکز سیگنال باعث می‌شود وقتی خویشاوندان با هم مطالعه می‌شوند، شناسایی آن‌ها آسان‌تر باشد.

این پژوهش که در نشست انجمن اروپایی ژنتیک انسانی در گوتنبرگ ارائه شد، به دلیل ارائه یک سازوکار قابل قبول برای ارتباط میان تنوع ژنتیکی ارثی، سلامت پایدار و بقا، توجه زیادی را جلب کرده است. همچنین مسیرهای متعددی را برای پیگیری‌های بعدی باز می‌کند: توالی‌یابی‌های بیشتر بر پایه خانواده، همکاری برای آزمودن سایر واریانت‌های نامزد از مطالعه طول عمر لیدن، و پژوهش‌های درون‌تنی که اکنون در آلمان در حال انجام است.

علم به ندرت پاسخ‌های ساده در اختیار ما می‌گذارد. با این حال، اگر تغییری کوچک در ژنی که DNA را حس می‌کند به برخی خانواده‌ها کمک کند سالم‌تر و آرام‌تر پیر شوند، ترسیم نقشه این تغییرات می‌تواند گامی کلیدی برای افزایش سال‌های سالم زندگی در افراد بسیار بیشتری باشد. اینکه چه کسانی زمان را به نفع خود نگه می‌دارند و چگونه می‌توانیم به دیگران کمک کنیم همین مسیر را طی کنند، پرسش بزرگی است که اکنون هم در آزمایشگاه‌ها و هم در شجره‌نامه‌های خانوادگی دنبال می‌شود.