نانوذرات پیام آرنا ماکروفاژهای تومور را ضدسرطان می کنند

تصور کنید پیکی بسیار کوچک از دیوار یک دژ عبور می‌کند و مجموعه‌ای تازه از دستورها را به نگهبانان داخل آن می‌رساند. این همان تصویری است که پژوهشگران دانشگاه آدلاید پس از توسعه نانوذرات لیپیدی ترسیم می‌کنند؛ نانوذراتی که دستورهای درمانی را به سلول‌های ایمنی گرفتار درون تومورها می‌رسانند.

ماکروفاژهای مرتبط با تومور، که به تام‌ها شناخته می‌شوند، اغلب در حاشیه تومور یا درون خود توده قرار دارند. بسیاری از این ماکروفاژها به جای حمله به سرطان، توسط تومورها به خدمت گرفته می‌شوند و پیام‌هایی ترشح می‌کنند که پاسخ‌های ایمنی مؤثر را سرکوب می‌کند. تیم آدلاید تلاش کرد این تسخیر سلولی را با هدف‌گیری پروتئین سطحی به نام TREM2 معکوس کند؛ پروتئینی که در این ماکروفاژهای سرکوبگر ایمنی فراوان‌تر است.

سامانه رسانش از نظر ایده ساده و از نظر اجرا هوشمندانه است. نانوذرات لیپیدی با پادتن‌هایی پوشانده شدند که TREM2 را شناسایی می‌کنند و ذرات را به‌صورت انتخابی به سوی ماکروفاژهای مرتبط با تومور هدایت می‌کنند. درون هر نانوذره دو جزء فعال قرار دارد. نخست، نقشه پیام‌آرنا است که به ماکروفاژ دستور می‌دهد CXCL9 تولید کند؛ یک کموکاین که به جذب سلول‌های تی CD8+، جنگجویان سمی دستگاه ایمنی، شناخته می‌شود. جزء دوم رسی‌کیمود است؛ یک محرک ایمنی مولکول کوچک که مسیرهای ایمنی ذاتی را فعال می‌کند و ماکروفاژها را از وضعیت سرکوبگر دور کرده و به سوی فنوتیپی پیش‌التهابی و دشمن تومور سوق می‌دهد.

تبدیل سرکوبگرها به سربازان ایمنی

نتایج اولیه آزمایشگاهی چشمگیر بود. ماکروفاژهای هدف پس از جذب نانوذرات شروع به تولید CXCL9 کردند. نشانگرهای فعال‌سازی ایمنی به‌طور محسوسی افزایش یافتند. در یکی از اندازه‌گیری‌ها، بیان NOS2 حدود ۸۹.۵ برابر بالا رفت که نشان‌دهنده تغییری قدرتمند به سوی یک الگوی التهابی و ضدتومور است. در آزمایش‌های حیوانی روی موش‌های مبتلا به سرطان پستان تهاجمی، سه دوز از نانوذرات رشد تومور را کند کرد و سطح CXCL9 تومور را در مقایسه با گروه کنترل حدود چهار برابر افزایش داد.

بازبرنامه‌ریزی ایمنی به تغییرات سلولی در ریزمحیط تومور منجر شد: افزایش معنادار فعالیت سلول‌های تی و کاهش ۶۳ درصدی نسبت ماکروفاژهایی که ویژگی‌های سرکوبگر ایمنی داشتند. این تیم همچنین نانوذرات را همراه با دو داروی مهاری آزمایش کرد که معمولا برای برداشتن ترمز از روی سلول‌های تی به کار می‌روند. این ترکیب، نفوذ سلول‌های تی ضدسرطان را هم به درون تومورها و هم به گره‌های لنفاوی نزدیک افزایش داد و تشکیل سلول‌های تی حافظه مرکزی را تقویت کرد؛ سلول‌هایی که می‌توانند پایش بلندمدت‌تری در برابر بازگشت سرطان فراهم کنند.

نشانه‌های ایمنی در این آزمایش‌های پیش‌بالینی اطمینان‌بخش بود: پژوهشگران عوارض جانبی عمده‌ای را در اندام‌های دیگر مشاهده نکردند. با این حال بر احتیاط تأکید دارند. پیش از آغاز هرگونه کارآزمایی انسانی، انجام مطالعات گسترده‌تر سم‌شناسی و تعیین دوز ضروری است.

این پژوهش که در نشریه ساینس ادونسز منتشر شده، نشان می‌دهد چگونه رسانش دقیق پیام‌آرنا می‌تواند به جای غرق کردن بدن با داروهای سیستمیک، چشم‌انداز ایمنی درون تومورها را بازآرایی کند. این رویکرد به یکی از چالش‌های اصلی ایمونوتراپی پاسخ می‌دهد: چگونه سلول‌هایی را که از قبل در ریزمحیط تومور زندگی می‌کنند، به گونه‌ای هدایت کنیم که از ایمنی ضدسرطان پشتیبانی کنند، نه اینکه آن را سرکوب کنند.

نویسندگان می‌نویسند: «ما ذرات را طوری طراحی کردیم که با ماکروفاژها در همان جایی که قرار دارند گفت‌وگو کنند و مکالمه درون تومور را تغییر دهند.» آن‌ها تأکید می‌کنند که بازبرنامه‌ریزی هدفمند می‌تواند مزایایی فراتر از دستاوردهای مهارکننده‌های وارسی ایمنی به‌تنهایی ایجاد کند.

گام بعدی چیست؟ مطالعات حیوانی بزرگ‌تر، بهینه‌سازی دوز و ارزیابی دقیق ایمنی. اگر این مراحل موفقیت‌آمیز باشد، بازبرنامه‌ریزی هدفمند ماکروفاژها می‌تواند به مجموعه رو به رشد درمان‌های مبتنی بر پیام‌آرنا و تعدیل‌کننده‌های ایمنی رسانده‌شده با نانوذرات بپیوندد. در حال حاضر، این مطالعه نشان می‌دهد که حتی مدافعان سرسخت داخل تومورها را می‌توان متقاعد کرد که جبهه خود را عوض کنند.