کشف مسیر ایمنی تازه برای کند کردن روند پیری بدن انسان

بدن را مانند شهری تصور کنید که کامیون‌های جمع‌آوری زباله در آن از حرکت افتاده‌اند. زباله‌ها روی هم انباشته می‌شوند، خیابان‌ها بند می‌آیند و همه چیز کند می‌شود. همین تصویر می‌تواند بخش شگفت‌انگیزی از علت پیری را توضیح دهد: سلول‌های ایمنی دیرپا، یعنی «گروه پاکسازی» محلی هر اندام، میل خود را برای پاک کردن بقایای فرسوده از دست می‌دهند و اجازه می‌دهند آوارهای التهابی انباشته شوند.

پژوهشگران دانشگاه استنفورد این اختلال را در ماکروفاژهای مقیم بافت ردیابی کردند؛ سلول‌هایی که در اوایل زندگی شکل می‌گیرند، درون اندام‌ها مستقر می‌شوند و بی‌سروصدا سلول‌های مصرف‌شده یا آسیب‌دیده را جمع‌آوری می‌کنند. در موش‌ها، خاموش کردن تنها یک گیرنده التهابی روی این ماکروفاژها، توان پاکسازی آن‌ها را بازگرداند و عملکرد اندام‌های مختلفی را حفظ کرد: مغز، قلب، کبد، کلیه‌ها، روده بزرگ، طحال، مغز استخوان و عضله. این یافته که در نشریه ساینس منتشر شده، شبیه یک داستان کارآگاهی زیست‌شناسی است. یک تغییر مولکولی، با پیامدهایی گسترده.

چرا یک گیرنده باید تا این اندازه اهمیت داشته باشد؟ از نوتروفیل‌ها شروع کنیم. این سلول‌ها نخستین پاسخ‌دهندگان انتحاری دستگاه ایمنی هستند: سریع، مخرب و بسیار کوتاه‌عمر. بیشتر آن‌ها فقط یک روز یا کمتر زنده می‌مانند. بدن باید در هر ۲۴ ساعت حدود صد میلیارد عدد از آن‌ها را حذف کند. این پاکسازی عمدتا در اندام‌هایی انجام می‌شود که سرشار از ماکروفاژهای مقیم بافت هستند، مانند کبد، طحال و مغز استخوان.

اما وقتی این فرایند پاکسازی دچار اختلال شود، دردسر آغاز می‌شود. نوتروفیل‌هایی که بیش از حد در بدن باقی می‌مانند وارد پیری سلولی می‌شوند: دیگر درست کار نمی‌کنند، اما همچنان پیام‌های التهابی تولید می‌کنند که به سلول‌های مجاور آسیب می‌زند و سلول‌های دیگر را نیز به سمت پیری سوق می‌دهد. خلاصه اینکه سلول‌های ایمنی پیر و نیمه‌جان، به منبعی برای آسیب مزمن تبدیل می‌شوند.

ماکروفاژها در حالت طبیعی این نوتروفیل‌های ازکارافتاده را می‌بلعند و بافت‌ها را منظم و پاک نگه می‌دارند. با افزایش سن، خود ماکروفاژها نیز ضعیف می‌شوند. سوخت‌وساز آن‌ها افت می‌کند و پاسخ‌دهی‌شان به سمت التهاب پایدار تغییر می‌کند. تیم استنفورد روی یکی از عوامل اصلی این تغییر متمرکز شد: گیرنده EP2 که سیگنال پروستاگلاندینی به نام PGE2 را تقویت می‌کند. PGE2 هنگام عفونت، آسیب و همچنین با بالا رفتن سن افزایش می‌یابد. اگر ماکروفاژها EP2 بیشتری بیان کنند، نسبت به این سیگنال بیش‌ازحد حساس می‌شوند. در نتیجه یک چرخه معیوب شکل می‌گیرد: PGE2 بیشتر به همراه EP2 بیشتر، یعنی سوخت‌وساز ضعیف‌تر ماکروفاژها، پاکسازی کمتر نوتروفیل‌ها و التهاب بیشتر.

بنابراین دانشمندان همان کاری را انجام دادند که هر مکانیک ماهری انجام می‌دهد: آزمودند که آیا حذف قطعه معیوب، موتور را درست می‌کند یا نه. آن‌ها موش‌هایی مهندسی کردند که در آن‌ها ژن EP2 می‌توانست فقط در ماکروفاژهای مقیم بافت و فقط در زمان‌های انتخاب‌شده حذف شود. نتیجه چشمگیر بود. ماکروفاژها توانایی خود را برای بلعیدن نوتروفیل‌های پیر بازیافتند. تعداد نوتروفیل‌های دچار پیری سلولی به سطحی نزدیک به دوران جوانی کاهش یافت. و این فواید به یک اندام محدود نماند.

این تیم ۷۱ پروتئین خونی را که با افزایش سن تغییر می‌کنند اندازه‌گیری کرد؛ در حیوانات فاقد EP2، سطح ۵۹ مورد از این پروتئین‌ها در حد حیوانات جوان باقی ماند. بسیاری از این پروتئین‌ها از کبد می‌آمدند، یعنی مرکز فرماندهی متابولیک بدن که به‌شدت به ماکروفاژهای مقیم وابسته است. موش‌های بدون EP2 لاغرتر بودند، چربی احشایی کمتری داشتند، عضله بیشتری حفظ کردند و در آزمون‌های تعادل، قدرت چنگ زدن و حافظه عملکرد بهتری نشان دادند. حتی هیپوکامپ، ناحیه‌ای از مغز که برای جهت‌یابی و یادآوری اهمیت دارد، التهاب کمتری نشان داد و عملکرد بهتری داشت.

آیا مهار EP2 با دارو نیز مانند روش ژنتیکی اثر دارد؟ پژوهشگران موش‌های ۲۲ ماهه را، که تقریبا با انسان‌های ۶۰ یا ۷۰ ساله قابل مقایسه‌اند، به مدت دو ماه با یک مهارکننده آزمایشی EP2 درمان کردند. این دارو شمار نوتروفیل‌ها و نشانگرهای پیری سلولی را به سمت وضعیت جوان‌تر سوق داد و در کشت سلولی نیز اشتهای ماکروفاژهای پیر را برای بلعیدن نوتروفیل‌های مرده بازگرداند. هنوز برای نتیجه‌گیری نهایی زود است، اما اثبات مفهوم روشن است: هدف قرار دادن EP2 می‌تواند گروه پاکسازی خسته بدن را دوباره فعال کند.

ارتباط این یافته با انسان اهمیت زیادی دارد. تیم پژوهشی با بررسی یک اطلس بزرگ تک‌سلولی از کبد انسان، همان الگویی را یافت که در موش‌ها دیده شده بود: کبدهای پیرتر نوتروفیل‌های بیشتری داشتند، پیری سلولی نوتروفیل‌ها در آن‌ها بیشتر بود، فعالیت ماکروفاژهای مقیم ضعیف‌تر شده بود و سیگنال‌دهی EP2 افزایش یافته بود؛ تغییراتی که در کبدهای بیمار شدیدتر دیده می‌شد. این نخستین بار است که چنین تصویر کامل مولکولی در بافت انسانی ترسیم می‌شود و نشان می‌دهد این مسیر احتمالا فقط یک ویژگی خاص موش‌ها نیست.

این پژوهش پرسشی قدیمی را از زاویه‌ای تازه بازتعریف می‌کند. به‌جای آنکه بیماری‌های سالخوردگی را مجموعه‌ای از مشکلات مستقل بدانیم، مثلا نارسایی قلبی در یک سو و افت شناختی در سوی دیگر، چه می‌شود اگر یک اختلال مشترک در پاکسازی ایمنی، بذر آسیب را در بافت‌های مختلف بکارد؟ یک سازوکار معیوب می‌تواند به مجموعه‌ای از علائم گسترده منجر شود. این ایده راهبرد درمانی را از سرکوب گسترده التهاب به سمت بازگرداندن توانایی دستگاه ایمنی برای حذف منابع آسیب‌زای خودش تغییر می‌دهد.

البته احتیاط‌هایی هم وجود دارد. در حال حاضر هیچ داروی تأییدشده‌ای وجود ندارد که EP2 را به‌طور انتخابی مهار کند، بدون آنکه مسیرهای دیگر پروستاگلاندین را برهم بزند. داروهای ضدالتهاب کلاسیک تولید PGE2 را به‌صورت کلی کاهش می‌دهند؛ کاری که می‌تواند درد را کم کند، اما ممکن است در عملکردهای مفید پروستاگلاندین‌ها نیز اختلال ایجاد کند. امید اصلی در اینجا دقت درمان است: مهار شاخه زیان‌بار EP2، در حالی که سایر سیگنال‌های پروستاگلاندینی دست‌نخورده باقی بمانند.

همان‌طور که کاترین آندریاسون، نویسنده ارشد این مطالعه، بیان کرد: «ما سال‌ها تلاش کرده‌ایم بفهمیم چرا پیر می‌شویم. حالا دست‌کم یکی از دلایل بزرگ آن را می‌دانیم.»

تبدیل این یافته به یک درمان ایمن و بلندمدت برای انسان همچنان چالش‌برانگیز است. اما مسیر اکنون روشن‌تر شده است: به‌جای خاموش کردن سراسری التهاب، باید جمع‌آورندگان زباله بدن را احیا کرد. اگر این رویکرد نتیجه دهد، می‌تواند نگاه ما به پیری را تغییر دهد؛ نه به‌عنوان فروپاشی اجتناب‌ناپذیر، بلکه به‌عنوان نقصی قابل بازیابی در فرایند نگهداری بدن، و جست‌وجو برای داروهایی را سرعت دهد که پاکسازی را تنظیم می‌کنند، نه اینکه آن را خاموش کنند.