تصور کنید هورمونی وجود دارد که حتی وقتی وزن بدن تغییر نمی‌کند، می‌تواند یک کبد آسیب‌دیده را آرام کند. این همان روایت شگفت‌انگیزی است که از پژوهشگران دانشگاه مک‌مستر به گوش می‌رسد. آن‌ها دریافته‌اند که GDF15 فقط اشتها را کاهش نمی‌دهد، بلکه یک مدار ناشناخته میان مغز و کبد را فعال می‌کند که التهاب را کم کرده و روند تجمع بافت اسکار را در بیماری پیشرفته کبد چرب کند می‌سازد.
مغز چگونه با کبد صحبت می‌کند
دانشمندانی که مدل‌های استئاتوهپاتیت مرتبط با اختلال متابولیک را بررسی می‌کردند، بیماری‌ای که معمولا MASH نامیده می‌شود، برای ردیابی اثرات GDF15 از ابزارهای ژنتیکی، مداخلات دارویی، پروفایل‌سازی ژنومی و ترنسکریپتومیک فضایی استفاده کردند. این هورمون پیام‌رسانی عصبی را تحریک می‌کند و در نتیجه بدن گلوکوکورتیکوئیدها را آزاد می‌سازد؛ هورمون‌های استروئیدی که سوخت‌وساز، پاسخ به استرس و فعالیت ایمنی را تنظیم می‌کنند. در کبد، به نظر می‌رسد این هورمون‌ها سلول‌های ایمنی را به سمت حالتی کم‌التهاب‌تر بازبرنامه‌ریزی می‌کنند.
نتایج چشمگیر بود. در موش‌هایی که MASH پیشرفته انسانی را شبیه‌سازی می‌کردند، تجویز GDF15 التهاب کبد را کاهش داد و فیبروز را کند کرد، حتی زمانی که میزان غذا خوردن و وزن بدن ثابت ماند. به بیان دیگر، این فایده صرفا پیامد غیرمستقیم کاهش وزن نبود. این هورمون یک مسیر مستقیم ضدالتهابی را فعال می‌کند.
چرا این موضوع اهمیت دارد؟ زیرا اگرچه داروهای جدید کاهش وزن می‌توانند چربی کبد را کم کنند و سلامت متابولیک بسیاری از بیماران را بهبود دهند، التهاب باقی‌مانده اغلب ادامه پیدا می‌کند و همچنان پیشرفت بیماری به سمت سیروز و سرطان کبد را پیش می‌برد. سازوکاری که التهاب را مستقل از وزن کنترل می‌کند، مسیر مکملی برای درمان بیماری کبد چرب فراهم می‌سازد.
این کشف چه چیزی را تغییر می‌دهد
گریگوری اشتاینبرگ، نویسنده ارشد مطالعه و استاد دپارتمان پزشکی مک‌مستر، این یافته را بازنگری در نقش GDF15 در بدن می‌داند. به جای آنکه این هورمون فقط تنظیم‌کننده اشتها باشد، اکنون به نظر می‌رسد بخشی از یک سامانه دفاعی ذاتی است که از کبد در برابر آسیب مزمن محافظت می‌کند. دونگ‌دونگ وانگ، نویسنده نخست این مطالعه، توضیح می‌دهد که نقشه‌برداری فضایی پیشرفته نشان داد سلول‌های ایمنی تحت تاثیر GDF15 به سمت حالت‌های محافظتی‌تر و کم‌فعال‌تر تغییر می‌کنند.
پژوهشگران مک‌مستر، دونگ‌دونگ وانگ در سمت چپ و گریگوری اشتاینبرگ، پس از کشف سال ۲۰۲۳ خود مبنی بر اینکه هورمون GDF15 به حفظ کالری‌سوزی هنگام کاهش وزن کمک می‌کند، اکنون مسیر ناشناخته‌ای از مغز به کبد را شناسایی کرده‌اند که از طریق آن این هورمون به محافظت در برابر التهاب کبد کمک می‌کند.
از نظر فنی، این مسیر چنین عمل می‌کند: GDF15 به مغز پیام می‌دهد و مغز سپس از طریق ارتباطات عصبی، آزادسازی گلوکوکورتیکوئیدها را تحریک می‌کند. این هورمون‌های استروئیدی برنامه‌های ژنی را در سلول‌های ایمنی مقیم کبد و سلول‌های پارانشیمی تعدیل می‌کنند، پیام‌های التهابی را کاهش می‌دهند و پاسخ فیبروتیکی را که موجب تشکیل بافت اسکار می‌شود، کم می‌کنند. پژوهشگران با استفاده از ترنسکریپتومیک فضایی توانستند این بازبرنامه‌ریزی را در محل وقوع آن ببینند، نه اینکه فقط میانگین پیام‌ها را در جمعیت‌های سلولی مخلوط اندازه‌گیری کنند.
این مطالعه بر پژوهش‌های پیشین سال ۲۰۲۳ بنا شده است؛ همان آزمایشگاه پیش‌تر نشان داده بود که GDF15 در حفظ کالری‌سوزی هنگام کاهش وزن نقش دارد. در مجموع، این دو مقاله نشان می‌دهند که GDF15 دو کارکرد محافظتی دارد: پشتیبانی متابولیک هنگام تغییر وزن و اثر ضدالتهابی مستقیم در کبد.
دیدگاه کارشناس
دکتر لینا مورالس، متخصص کبد که در این مطالعه مشارکت نداشته است، می‌گوید: «این یافته می‌تواند شیوه طراحی درمان‌ها برای بیماری پیشرفته کبد چرب را تغییر دهد. ترکیب داروهایی که چربی کبد را کاهش می‌دهند با درمان‌های هدفمندی که التهاب را مهار می‌کنند، شاید گام منطقی بعدی باشد. محور مغز تا کبد یک هدف زیستی قابل پیگیری در اختیار ما می‌گذارد.»
از منظر توسعه دارو، این یافته دو مسیر را باز می‌کند. نخست، طراحی مولکول‌هایی که پیام‌رسانی GDF15 را تقلید یا تقویت کنند. دوم، بهره‌گیری از شناخت شاخه گلوکوکورتیکوئیدی این مسیر برای ساخت مداخلات ضدالتهابی انتخابی‌تر که از عوارض گسترده استروئیدها جلوگیری کنند. نویسندگان تاکید می‌کنند که کار آن‌ها در مرحله پیش‌بالینی است و تبدیل یافته‌های موش به درمان‌های ایمن انسانی به آزمایش‌های دقیق نیاز دارد.
ملاحظات بالینی و اخلاقی نیز وجود دارد. دستکاری بلندمدت مدارهای هورمونی و عصبی می‌تواند خطراتی به همراه داشته باشد. هر درمان تازه‌ای باید نشان دهد که می‌تواند التهاب کبد را فروبنشاند، بی‌آنکه دفاع ایمنی در سایر بخش‌های بدن را تضعیف کند یا عوارض متابولیک و روان‌پزشکی مرتبط با تغییر پیام‌رسانی استروئیدی ایجاد کند.
جمع‌بندی
مطالعه مک‌مستر GDF15 را چیزی فراتر از یک هورمون مرتبط با اشتها معرفی می‌کند. این پژوهش یک سازوکار دفاعی طبیعی میان مغز و کبد را آشکار می‌سازد که می‌تواند التهاب را سرکوب کرده و فیبروز را مستقل از کاهش وزن کند کند. برای بیماران مبتلا به MASH، جایی که التهاب عامل کلیدی پیشرفت به سمت سیروز و سرطان کبد است، این کشف به راهبردهای مکمل اشاره دارد: کاهش چربی کبد باید ادامه یابد، اما کنترل مستقیم التهاب نیز باید هدف درمان باشد. مسیر از کشف تا کاربرد بالینی طولانی خواهد بود، اما این بینش زیستی نقشه روشن‌تری در اختیار پژوهشگران می‌گذارد تا درمان‌هایی توسعه دهند که بهتر از کبد محافظت کنند.
.avif)
نظر بگذارید
نظرات
هنوز نظری ثبت نشده. اولین نفر باشید.