خطر سرطان پستان با افزایش سن بیشتر می‌شود و بیشتر موارد آن در زنان بالای ۵۰ سال تشخیص داده می‌شود. با پیر شدن بدن، تغییرات در عملکرد سیستم ایمنی، سطح هورمون‌ها و التهاب مزمن می‌تواند بر چگونگی شکل‌گیری و پیشرفت سرطان پستان اثر بگذارد.
ماجرا با یک مزیت کاملا اتفاقی آغاز شد. در دوران کند شدن فعالیت‌ها به دلیل کووید-۱۹، یک کلونی از موش‌های آزمایشگاهی بیش از بازه معمول انجام آزمایش‌ها پیر شد. آنچه دانشمندان بعد از آن دیدند، نگاهشان را به سرطان و بدنی که میزبان آن است تغییر داد.
وقتی میزبان تغییر می‌کند، سرطان رفتار متفاوتی نشان می‌دهد
در آزمایش‌های مرکز جامع سرطان لومباردی دانشگاه جورج‌تاون، موش‌های مسن در مقایسه با موش‌های جوان‌تر، متاستازهای ریوی بسیار بیشتری ناشی از تومورهای پستانی ایجاد کردند، حتی زمانی که تومورهای اولیه با سرعت مشابهی رشد می‌کردند. عامل مشترک چه بود؟ التهابی که به یک گیرنده سطح سلولی به نام RAGE، مخفف گیرنده محصولات نهایی گلیکاسیون پیشرفته، ارتباط داشت.
RAGE مانند یک تقویت‌کننده عمل می‌کند. برخی لیگاندها، به‌ویژه پروتئین‌های خانواده S100 و HMGB1، با افزایش سن بیشتر می‌شوند و به RAGE متصل می‌گردند؛ این اتصال پیام‌رسانی التهابی را فعال می‌کند و محیط بافتی موضعی را تغییر می‌دهد. سلول‌های توموری از این التهاب بهره‌برداری می‌کنند، با موفقیت بیشتری به بافت اطراف نفوذ می‌کنند و وارد جریان خون می‌شوند تا اندام‌های دوردست مانند ریه را درگیر کنند.
حذف ژنتیکی ژنی که RAGE را رمزگذاری می‌کند و با نام AGER شناخته می‌شود، در مدل‌های موشی استفاده‌شده توسط این تیم، افزایش متاستاز وابسته به سن را تقریبا از بین برد. این یافته نشان می‌دهد این گیرنده صرفا با پیامدهای بدتر در میزبان‌های مسن همراه نیست، بلکه در این مدل‌های پیش‌بالینی، محرک اصلی فرایند به شمار می‌رود.
چرا این موضوع برای پژوهش و بیماران اهمیت دارد
بیشتر تحقیقات آزمایشگاهی سرطان از موش‌های بالغ جوان استفاده می‌کنند. این انتخاب از نظر هزینه و مدیریت آزمایش منطقی است، اما می‌تواند پژوهشگران را نسبت به این واقعیت ناآگاه کند که پیری، از تغییرات ایمنی گرفته تا التهاب مزمن خفیف و دگرگونی بافت استرومایی، چگونه زیست‌شناسی سرطان را بازآرایی می‌کند. این آزمایش‌ها نشان می‌دهند خود پیری می‌تواند با تغییر محیط میزبان، تومورها را تهاجمی‌تر کند.
برای بررسی ارتباط بالینی، پژوهشگران مجموعه‌داده‌های سرطان پستان انسانی شامل بیش از ۱۰۰۰ بیمار را ارزیابی کردند. تومورهایی که بیان AGER بالاتر و فعالیت ژن‌های التهابی بیشتری داشتند، با پیامدهای ضعیف‌تر همراه بودند. همبستگی به معنای اثبات رابطه علت و معلولی نیست، اما همسویی میان داده‌های بیماران و آزمایش‌های موشی، این احتمال را تقویت می‌کند که التهاب مرتبط با RAGE هم در انسان و هم در موش اهمیت دارد.
این مطالعه بر مدل‌های سرطان پستان سه‌گانه منفی تمرکز داشت؛ زیرگونه‌ای به‌ویژه تهاجمی که درمان‌های هدفمند محدودی برای آن وجود دارد. اگر التهاب مرتبط با پیری خطر متاستاز را در این زیرگونه افزایش دهد، می‌تواند توضیح دهد چرا گاهی بیماران مسن‌تر نتایج درمانی نامطلوب‌تری دارند و چرا مدل‌های پیش‌بالینی رایج ممکن است زیست‌شناسی واقعی بیماری را در سالمندان به‌درستی بازنمایی نکنند.
امکان‌های درمانی و کارآزمایی‌های فعلی
RAGE هم‌اکنون به‌عنوان یک هدف درمانی در بیماری‌های مرتبط با سن مورد توجه قرار دارد. مهارکننده مولکول کوچک TTP488 که با نام آزلیرگون نیز شناخته می‌شود، پیش‌تر از نظر ایمنی در انسان آزمایش شده است. کار پیش‌بالینی قبلی جورج‌تاون نشان داد این مهارکننده در مطالعات حیوانی رفتار متاستاتیک را کاهش می‌دهد. در تازه‌ترین آزمایش‌ها، سرم موش‌های پیر باعث شد سلول‌های توموری در محیط کشت تهاجمی‌تر شوند، اما مواجهه با TTP488 این اثر را تضعیف کرد.
این نشانه‌های امیدوارکننده به یک مطالعه بالینی در جورج‌تاون لومباردی منجر شده است که TTP488 را در بیماران مبتلا به سرطان پستان دریافت‌کننده شیمی‌درمانی آزمایش می‌کند. پژوهشگران به‌عنوان شاخص‌های اصلی بر ایمنی و پیامدهای شناختی تمرکز دارند و هم‌زمان به دنبال نشانه‌هایی هستند که نشان دهد این دارو ممکن است گسترش سرطان را محدود کند. سابقه ایمنی دارو در مطالعات پیشین اطمینان‌بخش است، اما توانایی آن در پیشگیری از متاستاز در بیماران هنوز اثبات نشده است.
پیامدهای عملی این یافته‌ها فوری و روشن است. هدف قرار دادن RAGE یا لیگاندهای آن می‌تواند بخشی از راهبردی برای کاهش خطر متاستاز باشد، به‌ویژه در بیماران مسن‌تر. با این حال، انتقال این یافته‌ها به درمان بالینی نیازمند کارآزمایی‌های دقیق، انتخاب درست بیماران و زیست‌نشانگرهایی است که نشان دهند چه کسانی بیشترین سود را می‌برند.
دیدگاه کارشناس
«این پژوهش یک تغییر مهم در زاویه دید را برجسته می‌کند»، دکتر النا مورالس، انکولوژیست و پژوهشگری که در این مطالعه نقشی نداشته است، می‌گوید. «سرطان در خلأ شکل نمی‌گیرد. میزبانِ در حال پیر شدن، شبکه‌های ایمنی و التهابی را بازتنظیم می‌کند؛ شبکه‌هایی که می‌توانند گسترش تومور را مهار کنند یا سرعت ببخشند. هدف قرار دادن عوامل میزبان مانند RAGE جبهه تازه‌ای در پیشگیری از متاستاز می‌گشاید، اما باید با احتیاط پیش برویم. مدل‌های حیوانی، هرچند آموزنده‌اند، فقط تقریبی از پیری انسان ارائه می‌دهند.»
این اظهارنظر هم هیجان و هم احتیاط همراه با درمان‌های معطوف به میزبان را برجسته می‌کند: زیست‌شناسی سازوکاری امیدوارکننده است، اما تبدیل آن به درمان مؤثر در دنیای واقعی به‌تدریج و مرحله‌به‌مرحله رخ خواهد داد.
جمع‌بندی
یافته‌های جورج‌تاون یک روایت ساده را بازتعریف می‌کند. پیری فقط ضریب خطر بروز سرطان را بالا نمی‌برد. پیری به‌طور فعال بافت‌ها و پاسخ‌های ایمنی را به شکلی بازآرایی می‌کند که می‌تواند به نفع متاستاز تمام شود. RAGE در نقطه تلاقی پیری، التهاب و گسترش تومور قرار دارد و اکنون نامزد مهمی برای مداخله درمانی است. اینکه مهار RAGE بتواند در بیماران به کاهش رخدادهای متاستاتیک منجر شود یا نه، همچنان پرسشی باز و قابل آزمون است. در همین حال، این مطالعه یادآوری قدرتمندی است که مدل‌های پژوهشی باید زیست‌شناسی افرادی را که قصد درمانشان را داریم بازتاب دهند، از جمله سن آن‌ها.
.avif)
نظر بگذارید
نظرات
هنوز نظری ثبت نشده. اولین نفر باشید.