تصور کنید سلولی حتی وقتی مخزن سوختش خالی است، از کار نمی‌ایستد. این همان چرخش تاکتیکی است که دانشمندان به‌تازگی علیه یکی از سرسخت‌ترین دشمنان در میان سرطان‌های خون به کار گرفته‌اند.
لوسمی نوعی سرطان است که خون و مغز استخوان، یعنی محل تولید سلول‌های خونی، را درگیر می‌کند. این بیماری معمولا باعث رشد کنترل‌نشده گلبول‌های سفید غیرطبیعی می‌شود؛ سلول‌هایی که جای سلول‌های سالم خون را می‌گیرند و توان بدن برای مقابله با عفونت‌ها، حمل اکسیژن و جلوگیری از خونریزی را مختل می‌کنند.
پژوهشگران دانشگاه گوتنبرگ در سوئد و دانشگاه کیس وسترن رزرو در کلیولند، یک درمان آزمایشی ساخته‌اند که برای کشتن سلول‌های بدخیم به دی‌ان‌ای حمله نمی‌کند. در عوض، یک تله متابولیکی ایجاد می‌کند: تولید انرژی در سلول سرطانی را متوقف می‌کند، اما هم‌زمان اجازه نمی‌دهد سلول فرایندهای پرمصرفی را که در حالت عادی برای صرفه‌جویی در انرژی خاموش می‌شوند، از کار بیندازد. نتیجه، فشار شدید و مرگ سلولی است.
تبدیل متابولیسم به سلاح
لوسمی میلوئید حاد به‌سرعت پیشرفت می‌کند و اغلب در برابر درمان‌های استاندارد مقاوم است. رویکرد جدید به‌جای هدف گرفتن کد ژنتیکی این سرطان خون، اشتهای آن برای انرژی را نشانه می‌گیرد. در قلب این راهبرد، ام‌تور قرار دارد؛ مجموعه‌ای پروتئینی که مانند کنترل‌کننده ترافیک سلول برای رشد و متابولیسم عمل می‌کند. وقتی منابع کافی باشند، ام‌تور به سلول فرمان می‌دهد رشد کند، تقسیم شود و فعالیت بالای خود را حفظ کند. وقتی منابع کم باشند، به سلول پیام می‌دهد که صرفه‌جویی کند.
این گروه یک مولکول کوچک به نام اکتور طراحی کرد که در عملکرد یک پروتئین پیام‌رسان بالادست ام‌تور اختلال ایجاد می‌کند. اکتور اجازه می‌دهد پیام‌های رشد حتی زمانی که میتوکندری‌های سلول در حال آسیب دیدن هستند، همچنان فعال بمانند. پژوهشگران اکتور را با ایکزازومیب، داروی مهارکننده پروتئازوم که پیش‌تر در سرطان‌شناسی استفاده می‌شود، ترکیب کردند تا تولید انرژی میتوکندریایی را هدف بگیرند و هم‌زمان مانع کاهش طبیعی فعالیت سلولی شوند.
این تله چگونه عمل می‌کند
- ایکزازومیب عملکرد میتوکندری را کاهش می‌دهد و فشار متابولیکی را افزایش می‌دهد.
- اکتور ترمزی را مسدود می‌کند که در حالت عادی رشد را کند کرده و مصرف انرژی را محدود می‌کند.
- سلول‌های لوسمی، در حالی که مجبورند فرایندهای پرمصرف را بدون ای‌تی‌پی کافی ادامه دهند، وارد پاسخ‌های تنشی مرگبار می‌شوند.
جمله‌ای کوتاه. سپس جمله‌ای بلندتر برای توضیح اهمیت موضوع: بسیاری از درمان‌های رایج بر آسیب به دی‌ان‌ای یا سرعت تقسیم سلولی تکیه دارند؛ مسیرهایی که سلول‌های بنیادی سرطانی می‌توانند از آن‌ها فرار کنند، اما فروپاشی متابولیکی سازوکارهای بقای سلول را به شیوه‌ای اساسا متفاوت هدف می‌گیرد.
این ترکیب در رده‌های سلولی آزمایشگاهی لوسمی میلوئید حاد، نمونه‌های اولیه مشتق‌شده از بیماران و مدل‌های موشی آزمایش شد. نتایج امیدوارکننده بود: بلاست‌های بدخیم و سلول‌های بنیادی نادرتر لوسمی کاهش یافتند. نکته مهم این است که درمان در برابر لوسمی میلوئید حاد دارای جهش تی‌پی۵۳ نیز اثر نشان داد؛ ژنوتیپی که با مقاومت درمانی و پیش‌آگهی نامطلوب مرتبط است.
این ایده از همکاری میان بواز تیروش، زیست‌شیمی‌دان، و لیف اریکسون، شیمی‌دان محاسباتی، شکل گرفت. تیروش پایه زیستی و منطق سلولی را مطرح کرد؛ اریکسون نیز با طراحی محاسباتی، مولکولی تولید کرد که بتواند وارد سلول‌های سرطانی شود و مسیر پیام‌رسانی موردنظر را تنظیم کند. مهارت‌های مکمل آن‌ها کمک کرد یک آسیب‌پذیری نظری به سمت درمانی قابل‌آزمایش حرکت کند.
نشانگرهای زیستی و مقاومت
یافته مفید دیگری از نحوه واکنش سلول‌های درمان‌شده در سطح مولکولی به دست آمد. سلول‌هایی که در معرض این جفت دارویی قرار گرفتند، ای‌دی‌ام۲ آزاد کردند؛ پروتئینی که حضور آن می‌تواند نشان دهد حمله متابولیکی فعال شده است. اگر این موضوع در مطالعات بالینی تأیید شود، ای‌دی‌ام۲ می‌تواند به یک نشانگر زیستی قابل‌اندازه‌گیری تبدیل شود و به پزشکان کمک کند بررسی کنند آیا درمان هدف خود را درگیر کرده است یا نه.
در موش‌ها، آزمایش‌ها نشان دادند که تمایل تومورها به ایجاد مقاومت کاهش می‌یابد. این موضوع تضمین نمی‌کند که همین نتیجه در انسان نیز رخ دهد، اما به یک مزیت اشاره می‌کند: با فروپاشاندن یک عملکرد حیاتی، به‌جای هدف گرفتن یک پروتئین جهش‌یافته واحد، این درمان ممکن است مسیرهای فرار کمتری در اختیار سلول‌های سرطانی بگذارد.
این نتایج هنوز در مرحله پیش‌بالینی هستند. ایمنی، دوز مناسب، اثرات خارج از هدف و پیامدهای بلندمدت تا زمان انجام کارآزمایی‌های بالینی ناشناخته می‌مانند. با این حال، این راهبرد می‌تواند برای بیماران مبتلا به لوسمی میلوئید حاد عودکننده یا مقاوم به درمان، که بیماری‌شان بازگشته یا به درمان پاسخ نداده است، امیدبخش باشد.
دیدگاه کارشناس
دکتر ماریا سانتوس، متخصص بالینی خون‌شناسی که در این مطالعه نقشی نداشته است، می‌گوید این کار گامی مهم به سوی متنوع‌تر کردن روش‌های حمله به سرطان‌های خون است. او توضیح می‌دهد: «هدف گرفتن متابولیسم سرطان موضوع تازه‌ای نیست، اما وادار کردن سلول‌ها به یک پارادوکس انرژی، ایده‌ای هوشمندانه است. اگر ای‌دی‌ام۲ به‌عنوان شاخصی قابل‌اعتماد ثابت شود، می‌تواند کارآزمایی‌های اولیه را بسیار معنادارتر کند. با این حال، آزمون واقعی، انتقال داده‌های به‌دست‌آمده از موش به بیماران خواهد بود.»
فراتر از لوسمی میلوئید حاد، این پژوهش نشانه‌ای از یک تغییر گسترده‌تر در سرطان‌شناسی است: نگاه کردن فراتر از ضایعات ژنتیکی و توجه به گلوگاه‌های فیزیولوژیکی که سرطان‌ها به آن‌ها وابسته‌اند. عملکرد میتوکندری، تعادل پروتئینی و مسیرهای حسگر مواد مغذی مانند ام‌تور، موضوعاتی تکرارشونده در تلاش‌ها برای ساخت درمان‌هایی هستند که هم انتخابی باشند و هم فرار از آن‌ها برای تومورها دشوار باشد.
پرسش‌ها همچنان باقی است. آیا بافت‌های طبیعی که سریع تقسیم می‌شوند، این ناهماهنگی انرژی القاشده را تحمل می‌کنند؟ آیا می‌توان دوز را طوری تنظیم کرد که به مغز استخوان، محل تولید سلول‌های سالم خون، آسیب نرسد؟ و مهم‌تر از همه، آیا پژوهشگران می‌توانند کارآزمایی‌های بالینی را به‌گونه‌ای طراحی کنند که به‌سرعت مشخص شود کدام بیماران بیشترین سود را می‌برند؟
در حال حاضر، این مطالعه مسیر تازه و قابل‌تصوری را برای کشتن سلول‌های لوسمی نشان می‌دهد؛ مسیری که با دست‌کاری تعادل میان عرضه و تقاضای انرژی در سلول عمل می‌کند. این یافته یادآور می‌شود که گاهی مؤثرترین ضربه‌ها از ضعفی بهره می‌برند که سلول‌های سرطانی هنگام تلاش برای رشد بیش از حد سریع، آشکار می‌کنند.
.avif)
نظر بگذارید
نظرات (4)
جلو بردن درمان از متابولیسم جذابه، ای‌دی‌ام۲ اگر معیار قابل‌اعتمادی باشه کلی کمک میکنه. اما صبر و بررسی دقیق لازمه.
ایده خوب ولی کمی شتاب‌زده به نظر میاد، از موش تا بیمار راه درازی هست، منتظر نتایج کلینیکی‌م، امیدوار اما محتاط
واقعاً این تله متابولیکی تو انسان هم جواب میده؟ تردید دارم، عوارض روی مغز استخوان و بافت‌های سریع‌تقسیم چی میشه..
وای، اینکه سلول وقتی سوخت تمومه باز هم ادامه بده؟ واقعا حیرت‌انگیزه! فکر نکنم خیلی‌ها انتظار داشتن...