مولکول جدیدی که تومورهای لنفوم را در موش ها حذف کرد

آن‌ها ظرف ۱۱ روز ناپدید شدند. تومورهای کوچک و تهاجمی که به‌طور پیوسته در بدن موش‌ها رشد می‌کردند، پس از درمان روزی دو بار با یک مولکول طراحی‌شده در استنفورد مدیسین از بین رفتند.

این ماجرا شبیه یک چرخش داستانی به نظر می‌رسد. اما در واقع، پیوند شیمی با سرنوشت سلولی است: پژوهشگران به‌جای آنکه فقط یک پروتئین محرک سرطان را مسدود کنند، همان پروتئین را وادار کردند نقش خود را تغییر دهد و ژن‌هایی را فعال کند که خودتخریبی سلول سرطانی را آغاز می‌کنند. پروتئینی که در مرکز این روایت قرار دارد بی‌سی‌ال ۶ است؛ یک تنظیم‌کننده رونویسی که در حالت طبیعی، ژن‌های مسئول توقف رشد یا آغاز آپوپتوز را در جریان پاسخ ایمنی خاموش می‌کند. در برخی لنفوم‌های سلول بی، بی‌سی‌ال ۶ در وضعیت «روشن» گیر می‌افتد و سلول‌هایی که باید از بین بروند، همچنان تکثیر می‌شوند.

ترکیب جدید که تی‌سی‌آی‌پی ۳ نام دارد، دوظرفیتی است؛ یعنی دو سر عملکردی دارد که با یک اتصال‌دهنده به هم پیوسته‌اند. یک سر آن به بی‌سی‌ال ۶ متصل می‌شود. سر دیگر، پروتئین‌هایی به نام پی ۳۰۰ و سی‌بی‌پی را جذب می‌کند؛ آنزیم‌هایی که نشان‌های استیل را روی پروتئین‌های نزدیک و هیستون‌ها قرار می‌دهند، کروماتین را شل‌تر می‌کنند و ژن‌هایی را که پیش‌تر سرکوب شده بودند در دسترس قرار می‌دهند. نتیجه فقط رهایی از سرکوب نیست؛ بلکه القای فعال برنامه مرگ سلولی است. بهتر است آن را نه صرفا برداشتن ترمز، بلکه فشردن شدید پدال گاز به سوی آپوپتوز بدانیم.

جرالد کرابتری، مردیث نیکس و سای گوریسانکار.

زیست‌شناسی ساختاری یک شگفتی را آشکار کرد. بلورنگاری پرتو ایکس نشان داد وقتی تی‌سی‌آی‌پی ۳، بی‌سی‌ال ۶ را در مجاورت پی ۳۰۰ و سی‌بی‌پی قرار می‌دهد، تماس‌های بیشتری میان خود پروتئین‌ها شکل می‌گیرد. این پیوندهای اضافی، مجموعه را پایدارتر از حد انتظار کردند؛ بنابراین شیمی‌دانان اتصال‌دهنده ترکیب را کوتاه‌تر و محکم‌تر کردند تا این برهم‌کنش‌ها حفظ شوند. این مولکول مانند یک چسب مولکولی عمل کرد و یک مجموعه ترکیبی را در جای خود نگه داشت که حتی در غلظت‌های بسیار پایین در سلول‌های لنفوم کشت‌شده، تغییرات چشمگیری در بیان ژن ایجاد می‌کند.

در موش‌های درمان‌شده، پیوندهای تهاجمی لنفوم انسانی پس از ۱۱ روز دریافت تی‌سی‌آی‌پی ۳ به‌صورت روزی دو بار، ناپدید شدند. حیوانات هیچ نشانه آشکاری از سمیت نشان ندادند و آزمایش‌های خون نیز جهش التهابی را آشکار نکرد، با وجود آنکه دارو مراکز زایگر را نیز از هم گسست؛ همان خوشه‌های سلول‌های بی با تقسیم سریع که به بی‌سی‌ال ۶ وابسته‌اند و هم در لنفوم و هم در برخی اختلالات خودایمنی نقش دارند.

این همپوشانی به فرصتی گسترده‌تر اشاره دارد. با بازسیم‌کشی انتخابی یک سرکوبگر رونویسی، شاید ترکیبات مشابه روزی بتوانند پاسخ‌های ایمنی بیماری‌زا را در بیماری‌هایی مانند آرتریت روماتوئید یا میاستنی گراویس کاهش دهند. با این حال، احتیاط‌ها همچنان پابرجاست. تی‌سی‌آی‌پی ۳ و مولکول‌های مرتبط هنوز به بهینه‌سازی شیمیایی، آزمایش‌های ایمنی گسترده‌تر در گونه‌های مختلف و ارزیابی دقیق اثرات خارج از هدف نیاز دارند، پیش از آنکه بتوان به کارآزمایی انسانی فکر کرد.

این مطالعه که با همکاری جرالد کرابتری، ناتانیل گری، استیون هینشاو و مایکل گرین و با مشارکت‌های اصلی مردیث نیکس و سای گوریسانکار انجام شده، در مجله سل منتشر شده است. این گروه پژوهشی آن را اثبات یک اصل می‌داند: مولکول‌های دوظرفیتی می‌توانند پروتئینی را که عامل پیش‌برنده بیماری است، به سوی فعالیتی درمانی و مفید هدایت کنند، نه اینکه صرفا آن را تخریب یا مسدود کنند.

آیا این می‌تواند آغاز یک راهنمای تازه برای طراحی دارو باشد؛ جایی که عامل شرور برای نابودی خودش به خدمت گرفته می‌شود؟ آزمایش‌ها روی موش‌ها نشان می‌دهد این ایده منطقی و امکان‌پذیر است. چالش بعدی، کار طولانی و دقیق تبدیل این امکان به درمان‌هایی ایمن و مؤثر برای انسان‌هاست.