بازمصرف داروی قلبی برای هدف گیری سازه ای در لنفوم

لنفوم گروه پیچیده‌ای از سرطان‌های خونی است که از لنفوسیت‌ها، مدافعان خط مقدم دستگاه ایمنی، آغاز می‌شود. هنگامی که جهش‌های ژنتیکی فرآیندهای دقیق تنظیم‌شدهٔ رشد، تقسیم و بقا در لنفوسیت‌ها را مختل می‌کنند، این سلول‌ها می‌توانند به کلون‌های بدخیم تبدیل شوند که در گره‌های لنفاوی و بافت‌های دیگر تجمع پیدا می‌کنند. منبع: Shutterstock

تصور کنید به‌جای منفجر کردن دروازهٔ یک قلعه، پایه‌های داربست اطراف آن را خراب کنید تا ساختار پشتیبان فروریزد. همین ایده است که پژوهشگران مرکز جامع سرطان VCU Massey کشف کردند: یک داروی شناخته‌شدهٔ قلبی می‌تواند یک سازهٔ پنهان درون سلول‌های سرطانی را از کار بیندازد و در آزمایش‌های پیش‌بالینی، با کمترین آسیب به بافت‌های سالم، توازن را به نفع مبارزه با لنفوم تغییر دهد. این رویکرد نمونه‌ای از بازمصرف دارو (drug repurposing) است که به‌طور فزاینده‌ای در تحقیق‌های سرطان شناسی به کار می‌رود.

در کشف داروی سرطان معمولاً روی سایت‌های فعال — موتورهای شیمیایی آنزیم‌ها — تمرکز می‌شود. منطقی است: اگر موتور را مسدود کنید، ماشین متوقف می‌شود. مشکل این است که آن موتورها اغلب در پروتئین‌های سالم مختلف به‌طرز مشابهی ساخته شده‌اند، بنابراین هدف قرار دادن یکی ممکن است به‌طور ناخواسته دیگری را نیز تحت تأثیر قرار دهد. تیم VCU رویکرد متفاوتی اختیار کرد. آن‌ها به سطحی بزرگ‌تر زوم کردند تا USP11 را مطالعه کنند؛ آنزیمی از خانوادهٔ دئوبی‌کوئیتینازها که مانند یک مأمور کنترل کیفیت سلولی عمل می‌کند و برچسب‌های کوچک (کواترینیب/یوبیکوئیتین) را که معمولاً پروتئین‌ها را برای بازیابی یا تخریب نشانه‌گذاری می‌کنند، جدا می‌سازد. به‌جای هدف‌گیری هستهٔ کاتالیتیک USP11، آن‌ها ناحیهٔ شبیه یوبیکوئیتین یا «دامنهٔ UBL» این پروتئین را نشانه گرفتند: سطحی غیرکاتالیتیک که تعاملات بحرانی پروتئین-پروتئین را واسطه‌گری می‌کند.

چرا دامنهٔ UBL اهمیت دارد

دئوبی‌کوئیتینازها (معمولاً به‌اختصار DUBها) در هموستازی پروتئینی نقش مرکزی دارند. می‌توان برچسب‌های یوبیکوئیتین را مانند یادداشت‌های چسبناکی تصور کرد که روی پروتئین‌ها چسبانده می‌شوند تا به سلول بگویند با آن‌ها چه کند؛ DUBها آن یادداشت‌ها را پاک می‌کنند. سلول‌های سرطانی که شبکه‌های پروتئینی خود را برای بقا و رشد بازآرایی می‌کنند، به‌طور ویژه‌ای به این مدارها وابسته‌اند. تاریخی‌ترین برنامه‌های دارویی به جستجوی پاکت‌های کاتالیتیکی پرداخته‌اند که یوبیکوئیتین در آن‌ها جدا می‌شود؛ اما آن پاکت‌ها در بین اعضای زیادی از خانوادهٔ DUBها شباهت دارند و این کار را برای توسعهٔ داروهای انتخابی دشوار می‌کند.

مطلب مرتبط

ادامه مطلب

بازخوانی هیدرالازین: درمان های هدفمند برای پره اکلامپسی و گلیوبلاستوما

نسخه‌ای قدیمی برای کنترل فشار خون، هیدرالازین، در آزمایش‌های مولکولی یک عملکرد غیرمنتظره را نشان داده...

هدف قرار دادن دامنهٔ UBL این مشکل را دور می‌زند. ناحیهٔ UBL کار شیمیایی انجام نمی‌دهد؛ بلکه به USP11 کمک می‌کند تا با شرکا تجمع یابد و زیرلایه‌ها را در موقعیت مناسب قرار دهد. با مختل کردن این تعاملات، پژوهشگران امیدوارند نقش‌های پشتیبانی‌کنندهٔ سرطان‌زا را از کار بیندازند بدون اینکه آنزیم‌های مرتبط را غیرفعال کنند. در آزمایشگاه، این استراتژی انتخاب‌پذیری چشم‌گیری نشان داد: سلول‌های لنفوم هدفمند شدند در حالی که سلول‌های طبیعی تا حد زیادی محفوظ ماندند. این انتخاب‌پذیری برای درمان‌های سرطان حیاتی است زیرا کاهش عوارض سیستمیک می‌تواند کیفیت زندگی بیماران را به‌طور قابل ملاحظه‌ای بهبود بخشد.

گلن ای. کلگوگ، دکترای ساختار‌بنیاد، رهبری یک غربالگری مجازی مبتنی بر ساختار را بر بیش از 10 میلیون ترکیب انجام داد تا مولکول‌هایی را بیابد که پیش‌بینی می‌شد به سطح داربستی USP11 متصل شوند. این جستجو یک ترکیب پیشرو به نام RBF4 را بیرون داد. آزمایش‌های پیگیری نشان دادند که RBF4 رشد سلول‌های لنفوم لنفوسیتی بزرگ منتشر (DLBCL) را مهار می‌کند و پیشرفت تومور را در مدل‌های لنفوم القا شده توسط MYC کاهش می‌دهد؛ همچنین متاستاز و تجمع مایع را محدود کرد بدون اینکه آسیب واضحی به بافت‌های اطراف وارد شود. این یافته‌ها نشان‌دهندهٔ پتانسیل درمانی هدف‌گیری سازه‌ای (scaffolding) در سرطان‌های لنفوئیدی هستند.

از داروی ضدآریتمی تا نامزد ضدسرطان

نکتهٔ جالب این است که RBF4 در واقع از نظر شیمیایی با درونیدارون (dronedarone) یکسان بود؛ دارویی که توسط سازمان غذا و داروی آمریکا برای درمان برخی اختلالات ریتم قلبی تأیید شده است. این کشف یک میانبر جذاب باز می‌کند: دارویی با پروفایل ایمنی شناخته‌شده و اطلاعات دوزدهی انسانی می‌تواند سریع‌تر به آزمایش‌های بالینی برای یک هدف جدید منتقل شود — نمونه‌ای کلاسیک از بازمصرف دارو. بازمصرف دارو به‌معنای حذف نیاز به طراحی دقیق آزمایش‌های سرطانی نیست، اما می‌تواند عدم قطعیت‌های مرحلهٔ اولیه در مورد سمیت را کاهش دهد و مسیر توسعه را کوتاه‌تر سازد.

"این یافته‌ها دید ما را نسبت به USP11 گسترش می‌دهد و نشان می‌دهد چگونه RBF4، مولکولی که در کاردیولوژی استفاده می‌شود، می‌تواند برای نشان دادن نقطه‌ضعفی در سرطان‌های لنفوئیدی بازمصرف شود،" گفت رونالد گارتنهاوس، پزشک، مدیر مرکز سرطان VA ریچموند و نویسندهٔ ارشد مطالعه. بندیش کاپادیا، دکترای علوم، افزود که تمرکز بر عملکردهای غیرآنزیمی و نقش‌های داربستی راه تازه‌ای برای پزشکی دقیق در انکولوژی ایجاد می‌کند — روشی برای مختل کردن سیم‌کشی اختصاصی سرطان بدون تحریک سمیت گسترده. این دیدگاه ممکن است مسیرهای جدیدی را برای توسعه داروهای هدفمند باز کند که انتخاب‌پذیری بالاتری نسبت به روش‌های سنتی دارند.

مطلب مرتبط

ادامه مطلب

تاثیر ورزش بر بهبود نتایج سرطان کولورکتال: تحلیل علمی و راهکارهای آینده

پیش‌زمینه علمی: ارتباط ورزش با پیش‌آگهی سرطان کولورکتال سرطان کولورکتال یکی از شایع‌ترین و مرگبارترین انواع...

از آنجا که USP11 در انواع متعددی از تومورها — از جمله سرطان سینه، دهانهٔ رحم، رودهٔ بزرگ، مری، کبد، تخمدان و لوزالمعده — دخیل شناخته شده است، پیامدها فراتر از لنفوم گسترده می‌شود. اگر آزمایش‌های بالینی اثربخشی را تأیید کنند، داروهایی که دامنه‌های سازه‌ای را هدف می‌گیرند ممکن است به یک کلاس جدید دارویی در انکولوژی تبدیل شوند. این تغییر پارادایم می‌تواند زمینه را برای درمان‌های ترکیبی فراهم کند که سمیت را کاهش و کارایی را افزایش می‌دهند.

چگونه این کشف شکل گرفت

تیم تحقیقاتی یک رویکرد چندجانبه را ترکیب کرد: مطالعات بیوشیمیایی، آزمایش‌های سلولی و مدل‌های حیوانی. زیست‌شناسی ساختاری، غربالگری محاسباتی را هدایت کرد تا مولکول‌هایی که پیش‌بینی می‌شد با سطح UBL USP11 درگیر شوند، اولویت‌بندی شوند. ترکیبات منتخب سپس برای فعالیت در رده‌های سلولی لنفوم لنفوسیتی بزرگ منتشر و در مدل‌های موشی با بیماری القا شده توسط MYC آزمایش شدند. نتایج یک‌دست بود: RBF4 بار توموری و گسترش بیماری را کاهش داد در حالی که بافت‌های طبیعی را در آن مدل‌ها نسبتاً حفظ کرد.

این پروفایل ایمنی پیش‌بالینی دلگرم‌کننده است اما قاطع نیست. درونیدارون تحت شرایط خاصی برای اختلالات ریتم قلب تجویز می‌شود و بیماران سرطانی معمولاً دارای هم‌عارضه‌ها و درمان‌های همزمان متفاوتی هستند. مطالعات فارماکوکینتیک و تعاملات دارویی دقیق برای تعیین ایمنی و دوز بهینه در جمعیت‌های سرطانی ضروری خواهند بود؛ مخصوصاً زمانی که دارو با شیمی‌درمانی استاندارد، ایمونوتراپی یا درمان‌های هدفمند ترکیب می‌شود. بنابراین، درمان خارج از برچسب (off-label) بدون شواهد بالینی قاطع می‌تواند مخاطره‌آمیز باشد.

یکی از چالش‌های فنی، ارزیابی انتخاب‌پذیری در بافت‌های انسانی پیچیده است؛ آنچه در مدل‌های حیوانی رخ می‌دهد همیشه به‌طور کامل در انسان تکرار نمی‌شود. علاوه بر آن، پایداری اثر بر تعاملات پروتئین-پروتئین و پیامدهای طولانی‌مدت مهندسی این مسیرها نیاز به مطالعات طولانی‌مدت دارد. با این حال، سرعت بالقوهٔ انتقال از آزمایشگاه به بالین که با بازمصرف دارو حاصل می‌شود، انگیزهٔ قابل‌توجهی برای سرمایه‌گذاری بیشتر در این مسیر فراهم می‌آورد.

مطلب مرتبط

ادامه مطلب

سرطان روده در استرالیا: روندهای نوین و راهکارهای پیشگیری

سرطان روده در استرالیا: چشم‌اندازی در حال تغییر سرطان روده که با نام سرطان کولورکتال نیز...

دیدگاه کارشناسی

"بازمصرف دارو به‌معنای کوتاه کردن مسیر توسعه نیست؛ بلکه رویکردی عملی است که از دهه‌ها تجربه کلینیکی با یک ترکیب بهره می‌برد،" می‌گوید دکتر مایا لینتون، یک آنکوفارماکولوژیست (متخصص فرضی) با تجربه در آزمایش‌های مرحلهٔ اولیه. «سؤال‌های حیاتی اکنون دربارهٔ دوز، شیوهٔ تجویز و ترکیب‌های مناسب است. آیا این دارو سلول‌های لنفوم را در برابر شیمی‌درمانی استاندارد یا درمان‌های هدفمند حساس‌تر می‌کند؟ پاسخ به این پرسش‌ها می‌تواند مسیر بالینی را رقم بزند.»

پژوهشگران VCU در حال همکاری با هماتولوژیست-آنکولوژیست‌ها برای طراحی نخستین کارآزمایی‌های بالینی در موسسهٔ Massey هستند. اگر مطالعات اولیهٔ انسانی با داده‌های پیش‌بالینی همخوانی داشته باشند، RBF4/درونیدارون می‌تواند نمونه‌ای از چگونگی بازنگری در یک داروی قدیمی با دیدگاه ساختاری تازه باشد که زوایای درمانی غیرمنتظره‌ای را نشان می‌دهد.

فراتر از وعدهٔ ترجمه‌ای فوری، این مطالعه نشانهٔ یک تغییر مفهومی است: آنزیم‌ها نباید فقط به هسته‌های کاتالیتیکشان تقلیل یابند. بسیاری از پروتئین‌ها برای انجام وظایف زمینه‌ای خاص به تعاملات سازه‌ای وابسته‌اند. مختل کردن این رابط‌ها ممکن است راهی انتخاب‌پذیرتر و بالینی‌تر برای از هم پاشیدن ماشین‌آلات مولکولی سرطان ارائه دهد. این ایده احتمالاً الهام‌بخش غربالگری‌های جدید، شیمی نو و — با اندکی شانس — درمان‌های جدید برای بیمارانی خواهد بود که به آن‌ها نیازمندند.

نکات کلیدی برای پژوهش و بالین:

مطلب مرتبط

ادامه مطلب

تحقیقات بین المللی: ورزش منظم شانس بازماندگی سرطان روده بزرگ را افزایش می دهد

نتایج یک مطالعه گسترده جهانی: ورزش بهبود بقای بیماران سرطان روده بزرگ پژوهش جدید و جامعی...

• تمرکز روی دامنه‌های سازه‌ای (scaffolding domains) مانند UBL به‌عنوان یک استراتژی برای افزایش انتخاب‌پذیری درمانی در سرطان.
• پتانسیل بازمصرف دارو، به‌ویژه زمانی که ترکیب شیمیایی با دارویی با سابقهٔ بالینی شناخته‌شده یکسان باشد؛ این امر فرایند توسعه بالینی را تسریع می‌کند اما نیازمند مطالعات ایمنی خاص به جمعیت‌های سرطانی است.
• USP11 به‌عنوان یک هدف مولکولی که در انواع متعددی از تومورها نقش دارد، می‌تواند یک نقطهٔ گسترش‌پذیر برای درمان‌های هدفمند باشد.
• اهمیت ترکیب مطالعات ساختاری، غربالگری محاسباتی، آزمایش‌های سلولی و مدل‌های حیوانی برای انتقال مؤثر از کشف مولکولی به استراتژی‌های درمانی.

در نهایت، این مطالعه نمونه‌ای از نحوهٔ به‌کارگیری بیولوژی ساختاری و داده‌های بالینی موجود برای بازگشایی گزینه‌های درمانی نو را نشان می‌دهد. هدف‌گیری سازه‌ای و بازمصرف دارو هر دو جزئی از رویکردهای مدرن برای کاهش سمیت و افزایش اثربخشی درمان‌های سرطان هستند — و یافته‌های اخیر دربارهٔ USP11 و درونیدارون نقطهٔ شروع جذابی برای پژوهش‌های آتی فراهم می‌آورند.