درمان سلولی تازه برای بازسازی استخوان در پوکی استخوان

اگر یک درمان زنده بتواند واقعا کاهش شدید توده استخوانی را معکوس کند چه؟ ده زن مبتلا به پوکی استخوان پیشرفته نشانه‌ای چشمگیر ارائه کرده‌اند که پاسخ شاید مثبت باشد. در یک مطالعه کوچکِ نخستین بار در انسان که در مجله سل منتشر شد، پژوهشگران از سلول‌های بنیادی/استرومایی مزانشیمی خود بیماران استفاده کردند و با یک ویرایش دقیق در سطح سلول، این سلول‌ها را به بازگشت هدفمند به استخوان و تحریک ترمیم آن ترغیب کردند.

از یک دستکاری آزمایشگاهی تا ترمیم استخوان

پوکی استخوان به‌آرامی و بی‌وقفه بافت استخوان را فرسوده می‌کند و اسکلت را شکننده و خطر شکستگی را بالا می‌برد. این بیماری بسیار شایع است، صدها میلیون نفر را در سراسر جهان درگیر می‌کند و هر سال باعث میلیون‌ها شکستگی ناشی از شکنندگی استخوان می‌شود. داروهای کنونی می‌توانند روند افت تراکم استخوان را کند کنند، اما به‌ندرت آنچه را از دست رفته است دوباره می‌سازند. همین موضوع علاقه به راهبردهای بازساختی مبتنی بر سلول را افزایش داده است، راهبردهایی که به‌جای تغییر صرف در سوخت‌وساز استخوان، ممکن است معماری استخوان را بازگردانند.

سلول‌های بنیادی/استرومایی مزانشیمی که به اختصار ام‌اس‌سی نامیده می‌شوند، گزینه‌ای طبیعی برای این هدف هستند. این سلول‌ها که در مغز استخوان و بافت‌های دیگر یافت می‌شوند، می‌توانند به استئوبلاست‌ها بالغ شوند، یعنی سلول‌هایی که استخوان جدید می‌سازند. اما تلاش‌های بالینی برای استفاده از ام‌اس‌سی‌های کشت‌داده‌شده با چالش روبه‌رو بوده است، زیرا این سلول‌ها هنگام رشد خارج از بدن، یک مولکول سطحی به نام لوئیس ایکس سیالیله یا اس‌ال‌ایکس را از دست می‌دهند. بدون اس‌ال‌ایکس، ام‌اس‌سی‌ها پس از تزریق وریدی توان کمی برای بازگشت به مغز استخوان دارند.

گروهی به سرپرستی خوزه ام. مورالدا، متخصص خون‌شناسی در دانشگاه مورسیا در اسپانیا، یک ویرایش هدفمند در گلیکوکالیکس روی ام‌اس‌سی‌های اتولوگ انجام دادند و بیان اس‌ال‌ایکس را تقویت کردند تا آنچه را استئوتروپیسم می‌نامند بازگردانند، یعنی گرایش هدایت‌شده سلول‌ها برای مهاجرت به استخوان. در این گزارش، سلول‌های ویرایش‌شده با عنوان فوک-اتو بی‌ام-ام‌اس‌سی معرفی شدند. پس از جداسازی و کشت سلول‌ها از مغز استخوان لگن، ام‌اس‌سی‌های اصلاح‌شده هر بیمار به‌صورت وریدی تزریق شد و سپس بیماران در مجموع حدود شش سال تحت پایش قرار گرفتند.

نشانه‌های ایمنی و سود بالینی غیرمنتظره در کارآزمایی

هدف اصلی مطالعه فاز ۱ ارزیابی ایمنی بود. از این نظر، نتایج اطمینان‌بخش‌اند: در این ده شرکت‌کننده، یعنی زنانی ۵۱ تا ۷۲ ساله با پوکی استخوان پیشرفته و پرخطر، هیچ عارضه جانبی مرتبط با درمان گزارش نشد. این نمایه ایمنی اهمیت زیادی دارد. اگر درمانی قرار است از مراحل اولیه کارآزمایی فراتر برود، تحمل‌پذیری شرطی ضروری است.

اما نتایج تنها به تحمل درمان محدود نماند. پژوهشگران کاهش چشمگیری در شکستگی‌های ناشی از شکنندگی استخوان ثبت کردند. در مقایسه دو سال پیش از تزریق با دو سال پس از آن، رویدادهای شکستگی از ۸ مورد در سال به ۰.۵ مورد در سال کاهش یافت، یعنی کاهش ۹۴ درصدی در شکستگی‌های مجدد مشاهده‌شده. نمونه‌برداری‌هایی که ۱۲۰ روز پس از تزریق انجام شد، در هفت نفر از ده بیمار افزایش سطح بافت استخوانی را نشان داد. نشانگرهای خونی تشکیل استخوان و تصویربرداری از تراکم استخوان ترابکولار نیز در مسیرهایی تغییر کردند که با تشکیل استخوان جدید سازگار است.

به گفته نویسندگان، این درمان اثری استخوان‌زایانه و بازساختی ایجاد کرد که عمدتا در استخوان ترابکولار دیده شد. این نکته مهم است، زیرا استخوان ترابکولار، شبکه اسفنجی درونی که در انتهای استخوان‌های بلند و مهره‌ها وجود دارد، از نظر سوخت‌وساز فعال است و معمولا نخستین بافتی است که در پوکی استخوان دچار فروپاشی می‌شود و کاهش استخوان قشری بعدها به‌دنبال آن رخ می‌دهد.

یافته‌های کلیدی در یک نگاه

• در طول پیگیری، هیچ عارضه جانبی مرتبط با درمان گزارش نشد.
• در مقایسه ۲ سال پیش از تزریق و ۲ سال پس از آن، شکستگی‌های ناشی از شکنندگی استخوان ۹۴ درصد کاهش یافت.
• در نمونه‌برداری روز ۱۲۰، سطح بافت استخوانی در ۷ نفر از ۱۰ بیمار افزایش یافته بود.

• نشانگرهای زیستی و تصویربرداری با بازسازی استخوان ترابکولار سازگار بودند.

  

خلاصه گرافیکی کارآزمایی و یافته‌های آن.

چرا گلیکوکالیکس اهمیت دارد

سلول‌ها فقط از دی‌ان‌ای و سیتوپلاسم تشکیل نشده‌اند. لایه سطحی آن‌ها، یعنی گلیکوکالیکس، حامل قندها و گلیکوپروتئین‌هایی است که تعامل سلول با محیط را تعیین می‌کنند. افزودن دوباره اس‌ال‌ایکس به ام‌اس‌سی‌های کشت‌داده‌شده یک اصلاح هدفمند است که پیام بازگشت به بافت مقصد را احیا می‌کند. مطالعات پیش‌بالینی روی حیوانات نشان داده بود که این دستکاری می‌تواند ام‌اس‌سی‌ها را به جایگاه‌های مغز استخوان بفرستد، جایی که آن‌ها قادرند در تشکیل استخوان نقش داشته باشند. داده‌های جدید انسانی نخستین تصویر را ارائه می‌دهد که این رویکرد می‌تواند به بیماران نیز تعمیم یابد.

البته این به معنای روشن شدن کامل سازوکار نیست. آیا ام‌اس‌سی‌های ویرایش‌شده به استئوبلاست‌های پایدار و طولانی‌عمر تبدیل می‌شوند؟ آیا از طریق پیام‌رسانی پاراکرین عمل می‌کنند و عواملی ترشح می‌کنند که پیش‌سازهای بومی را به محل جذب کند؟ احتمالا ترکیبی از اثرات مستقیم و غیرمستقیم در کار است. نویسندگان مطالعه به شواهد رادیوگرافیک و هیستومورفومتریک از استخوان جدید در نواحی ترابکولار اشاره می‌کنند، اما برای تفکیک سازوکارهای سلولی و اندازه‌گیری شدت و ماندگاری اثر، به مطالعات بزرگ‌تر و کنترل‌شده نیاز است.

دیدگاه کارشناس

«دیدن کاهش پایدار شکستگی‌ها در یک کارآزمایی ایمنی، نادر و امیدبخش است»، این را دکتر النا روئیز می‌گوید، متخصص فرضی پزشکی بازساختی و پزشک-دانشمند پیشین که درمان‌های سلولی برای بیماری‌های استخوان را دنبال کرده است. «این مطالعه نشان می‌دهد تنظیم دقیق سطح سلول می‌تواند مسیر حرکت سلول‌ها و کاری را که انجام می‌دهند تغییر دهد. گام‌های بعدی، تکرار نتایج و اجرای کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده با جمعیت‌های متنوع است تا مطمئن شویم این اثر واقعی و به‌طور گسترده قابل استفاده است.»

محدودیت‌ها و مسیر پیش رو

چند نکته احتیاطی اهمیت دارد. این مطالعه فقط ده زن را وارد کرد و بازوی کنترل تصادفی‌سازی‌شده نداشت، موضوعی که کنار گذاشتن اثر دارونما، سوگیری انتخاب یا شانس را به‌عنوان توضیح برخی مشاهدات ناممکن می‌کند. جمعیت شرکت‌کنندگان از نظر اندازه و تنوع محدود بود و ارزیابی‌های پیگیری، هرچند امیدبخش، جایگزین کارآزمایی‌های بزرگ‌تر فاز ۲ و فاز ۳ نمی‌شوند که اثربخشی را به‌صورت رسمی اندازه‌گیری می‌کنند.

با این حال، داده‌ها به تغییر در نگاه درمانی اشاره دارند. اگر کارآزمایی‌های بعدی ایمنی را تایید کنند و بازسازی قوی، تکرارپذیر و قابل اتکای توده و معماری استخوان را نشان دهند، پزشکان می‌توانند از تجویز صرف داروهای ضدجذب یا آنابولیک فراتر بروند و به درمان‌های سلولی بازساختی روی آورند که استخوان را دوباره می‌سازند. چنین تغییری می‌تواند تحول بزرگی در چشم‌انداز درمان پوکی استخوان باشد.

جمع‌بندی

گزارش مورالدا و همکارانش در مجله سل دری تازه می‌گشاید. ویرایش گلیکوکالیکس برای بازگرداندن اس‌ال‌ایکس روی ام‌اس‌سی‌های اتولوگ، در این گروه کوچک ایمن به نظر می‌رسد و با کاهش چشمگیر شکستگی‌ها و نشانه‌هایی از بازسازی استخوان ترابکولار همراه بوده است. این یافته‌ها مقدماتی اما امیدوارکننده‌اند. گام‌های منطقی بعدی، کارآزمایی‌های بزرگ‌تر و کنترل‌شده‌ای هستند که اثر را تایید کنند، سازوکارها را روشن سازند و تکرارپذیری را در جمعیت‌های گسترده‌تر بیماران بیازمایند. برای میلیون‌ها نفر که با استخوان‌های شکننده زندگی می‌کنند، چشم‌انداز یک درمان زنده و بازساختی، فصل تازه‌ای و بسیار قابل توجه است.