بی پی ای و افت حساسیت به انسولین؛ هشداری تازه برای سلامت

از یک قوطی جرعه‌ای می‌نوشید. گاز نوشیدنی، شکر و عادتی روزمره. اما چیزی که با چشم دیده نمی‌شود این است که یک لایه نازک اپوکسی ممکن است مولکول‌هایی را وارد نوشیدنی شما کند. این پوشش اغلب حاوی بیسفنول آ، یا بی‌پی‌ای، است؛ ماده‌ای شیمیایی که از دهه ۱۹۶۰ در بسته‌بندی‌های مدرن حضور داشته است. این ماده همه‌جا دیده می‌شود: در پلاستیک‌ها و پوشش داخلی قوطی‌ها که نگهداری غذا را آسان‌تر می‌کنند. بر اساس بررسی‌های گذشته، بی‌پی‌ای همچنین در ادرار بیشتر مردم یافت شده است.

دوز کم، تغییر قابل اندازه‌گیری

داده‌های تازه از یک کارآزمایی انسانی، احتمال نگران‌کننده‌ای را برجسته کرده‌اند: حتی مقداری از بی‌پی‌ای که نهادهای نظارتی آن را «ایمن» می‌دانند، می‌تواند شیوه مدیریت گلوکز در بدن را به سمت نامطلوبی سوق دهد. در یک کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی‌شده و دوسوکور، پژوهشگران به ۴۰ بزرگسال جوان و سالم، به مدت پنج روز، یا دوز خوراکی کم بی‌پی‌ای دادند که برابر با دوز مرجع مادام‌العمر آژانس حفاظت محیط زیست آمریکا، یعنی ۰٫۰۵ میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن در روز بود، یا دارونما. در پایان این دوره، شرکت‌کنندگانی که بی‌پی‌ای دریافت کرده بودند حدود ۹ درصد کاهش در حساسیت محیطی به انسولین نشان دادند، در حالی که گروه دارونما افزایش اندکی داشت.

چرا این موضوع اهمیت دارد؟ حساسیت به انسولین نشان می‌دهد سلول‌ها، به‌ویژه سلول‌های عضله و چربی، هنگام تحریک شدن با انسولین با چه سهولتی گلوکز را از خون جذب می‌کنند. کاهش این حساسیت یکی از نشانه‌های اصلی مقاومت به انسولین است؛ تغییری متابولیک که پیش از دیابت نوع ۲ رخ می‌دهد و با افزایش خطر بیماری‌های قلبی عروقی ارتباط دارد. تغییر ۹ درصدی در یک آزمایش کنترل‌شده و کوتاه‌مدت، به‌تنهایی اثبات‌کننده بیماری بلندمدت نیست. با این حال یک علامت هشدار است. این یافته نشان می‌دهد مواجهه روزمره با مواد شیمیایی رایج ممکن است مسیرهای بنیادی سوخت‌وساز بدن را تغییر دهد.

این یافته‌ها در نشست علمی انجمن دیابت آمریکا در سال ۲۰۲۴ ارائه شد و سپس در مجله غدد درون‌ریز و متابولیسم بالینی منتشر شد. تیم پژوهشی شامل محققانی از دانشگاه ایالتی پلی‌تکنیک کالیفرنیا و دانشگاه راتگرز بود. نویسندگان اصلی مقاله به پیامدهای سلامت عمومی اشاره کردند: اگر حتی مواجهه کوتاه‌مدت با دوزهایی که نهادهای نظارتی قابل قبول می‌دانند بتواند متابولیسم گلوکز را مختل کند، شاید زمان بازنگری در دوز مرجع فرا رسیده باشد.

بطری‌های پلاستیکی می‌توانند حاوی بی‌پی‌ای باشند.

کارآزمایی چگونه انجام شد و چه چیزی نشان داد

این آزمایش بر پایه کارآزمایی‌های کوچک‌تر قبلی و مطالعات مشاهده‌ای شکل گرفت که بارها سطح بالاتر بی‌پی‌ای را با مشکلات متابولیک مرتبط دانسته بودند. این بار، پژوهشگران دقت اندازه‌گیری را افزایش دادند. شرکت‌کنندگان رژیم غذایی یکسانی را دنبال کردند. نیمی از آن‌ها روزانه دوز بی‌پی‌ای دریافت کردند و نیمی دیگر دارونما. غلظت بی‌پی‌ای در ادرار گروه دریافت‌کننده بی‌پی‌ای، همان‌طور که انتظار می‌رفت، افزایش یافت و دریافت ماده را تأیید کرد.

پژوهشگران برای برآورد حساسیت به انسولین در شرکت‌کنندگان از روش‌های کلمپ، به‌عنوان استاندارد طلایی، استفاده کردند. این روش‌ها می‌توانند پاسخ بافت‌های محیطی را از حساسیت کبدی، یا مربوط به کبد، به انسولین تفکیک کنند، هرچند این کارآزمایی نتوانست این دو را به‌طور کامل از هم جدا کند. سیگنال اصلی به بافت‌های محیطی اشاره داشت: به نظر می‌رسید عضله اسکلتی پس از مواجهه با بی‌پی‌ای، پاسخ‌پذیری کمتری به جذب گلوکز تحریک‌شده با انسولین نشان می‌دهد. شاخص‌های رایج عملکرد انسولین در کبد میان دو گروه مشابه باقی ماندند و این موضوع نشان می‌دهد اثر مشاهده‌شده بیشتر خارج از کبد رخ داده است.

ناظران اشاره کردند که فعالیت شبه‌استروژنی، که یکی از ویژگی‌های شناخته‌شده بی‌پی‌ای است، ظاهراً نمی‌تواند به‌طور کامل تغییر مشاهده‌شده را توضیح دهد. این نکته مهم است، زیرا بی‌پی‌ای می‌تواند سیگنال‌دهی استروژنی را در سلول‌ها تقلید کند و همین موضوع مدت‌ها محور نگرانی‌ها درباره اثر زیستی آن بوده است. کارآزمایی حاضر جزئیات بیشتری اضافه می‌کند: این ماده شیمیایی ممکن است متابولیسم گلوکز تحریک‌شده با انسولین را در عضله اسکلتی از مسیرهایی مختل کند که صرفاً همان مسیرهای کلاسیک فعال‌سازی گیرنده استروژن نیستند.

تغییر غلظت بی‌پی‌ای ادراری در گروه بی‌پی‌ای در مقایسه با گروه دارونما. 

زمینه: دهه‌ها تردید و نگرانی

دوز مرجع بی‌پی‌ای از سوی آژانس حفاظت محیط زیست آمریکا به سال ۱۹۸۸ بازمی‌گردد. از آن زمان تاکنون، دهه‌ها پژوهش آزمایشگاهی و همه‌گیرشناختی، تصویر خطر را پیچیده‌تر کرده‌اند. آزمایش‌های حیوانی از دهه ۱۹۹۰ نشان داده‌اند که مواجهه با دوز کم بی‌پی‌ای می‌تواند تغییراتی ظریف اما ماندگار در رشد و دستگاه تولیدمثل ایجاد کند. مطالعات جمعیتی نیز بارها نشانگرهای زیستی بالاتر بی‌پی‌ای را با مشکلات تولیدمثل، تغییر در رشد عصبی، بیماری قلبی عروقی و اختلالات متابولیک، از جمله دیابت نوع ۲ و مقاومت به انسولین، مرتبط دانسته‌اند.

همبستگی به معنای رابطه علت و معلولی نیست. همه‌گیرشناسی الگوها را نشان می‌دهد. پژوهش‌های حیوانی سازوکارها را در سیستم‌های کنترل‌شده آشکار می‌کنند. آنچه تا امروز کمتر وجود داشت، شواهد آزمایشی روشن‌تر در انسان بود که نشان دهد بی‌پی‌ای خوراکی، در دوزهای درون محدوده‌های قانونی، می‌تواند در کوتاه‌مدت پاسخ‌پذیری به انسولین را تغییر دهد. این خلأ همان چیزی است که این کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده با دارونما شروع به پر کردن آن کرده است.

در برخی موارد، سیاست‌گذاری در اروپا سریع‌تر از ایالات متحده پیش رفته است. بسیاری از محصولات غذایی و نوشیدنی فروخته‌شده در اروپا اکنون از بی‌پی‌ای در بسته‌بندی خود استفاده نمی‌کنند. در آمریکا، بازنگری مقرراتی کندتر بوده است، حتی با وجود آنکه قانون‌گذاران طرح‌هایی مانند قانون نبود مواد سمی در بسته‌بندی غذا را برای ممنوعیت بی‌پی‌ای در بسته‌بندی مواد غذایی مطرح کرده‌اند. نسخه‌های قبلی طرح‌های مشابه تصویب نشده‌اند و دوز مرجع فدرال همچنان بدون تغییر مانده است. داده‌های انسانی جدید فشار بیشتری برای بازنگری این معیارها ایجاد می‌کنند.

(الف) حساسیت به انسولین در گروه بی‌پی‌ای-۵۰ و دارونما، میان کلمپ پایه و کلمپ پس از درمان؛ (ب) تغییر حساسیت به انسولین در گروه دارونما و بی‌پی‌ای-۵۰. 

این مطالعه هنوز چه چیزهایی را به ما نمی‌گوید

محدودیت‌های مهمی وجود دارد. شرکت‌کنندگان بزرگسالانی جوان و سالم بودند. بی‌پی‌ای با فیزیولوژی فردی که با چاقی، پیش‌دیابت یا دیابت نوع ۲ تثبیت‌شده زندگی می‌کند چگونه تعامل خواهد داشت؟ آیا مواجهه تکرارشونده با دوز کم طی ماه‌ها یا سال‌ها تغییرات تجمعی ایجاد می‌کند؟ این کارآزمایی پنج روز طول کشید. مطالعه تغییرات کوتاه‌مدت را اندازه‌گیری کرد، نه پیامدهای بیماری مزمن را. برای اینکه بدانیم تغییر حاد در حساسیت به انسولین به خطر بالینی معنادار در یک جمعیت واقعی تبدیل می‌شود یا نه، به مطالعات بزرگ‌تر، طولانی‌تر و متنوع‌تر نیاز است.

با این حال، آزمایش دقیق و سخت‌گیرانه بود. دوسوکور بودن، تخصیص تصادفی و اندازه‌گیری‌های دقیق متابولیک با روش کلمپ، شواهد را نسبت به مطالعات ارتباطی پیشین به استنباط علت و معلولی نزدیک‌تر می‌کند. این موضوع هم برای پزشکان و هم برای نهادهای نظارتی اهمیت دارد. اگر یک ماده شیمیایی فراگیر حتی به‌طور متوسط سوخت‌وساز بدن را تغییر دهد، پیامدهای آن در سطح جمعیت می‌تواند قابل توجه باشد.

دیدگاه کارشناسی

دکتر ماریا آلوارز، متخصص غدد درون‌ریز فرضی که برای ارائه زمینه کارشناسی با او مشورت شده است، گفت: «مشاهده کاهش قابل اندازه‌گیری در حساسیت محیطی به انسولین تنها پس از پنج روز مواجهه، قابل توجه است. کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت نمی‌توانند آسیب بلندمدت را ثابت کنند، اما به ما می‌گویند یک ماده شیمیایی در دوزهایی که تصور می‌کردیم بی‌ضرر هستند، از نظر زیستی فعال است. این موضوع باید هم پژوهش‌های بیشتر و هم نگاه احتیاطی در سیاست‌گذاری سلامت عمومی را برانگیزد.»

پیامدهای گسترده‌تر و گام‌های بعدی

گام بعدی ترکیبی از علم و سیاست است. پژوهشگران می‌خواهند این کارآزمایی را در جمعیت‌هایی بزرگ‌تر، مسن‌تر و از نظر متابولیک متنوع‌تر تکرار کنند. همچنین به دنبال درک سازوکارها خواهند بود: کدام مسیرهای سیگنال‌دهی در سلول‌های عضلانی تحت تأثیر قرار می‌گیرند؟ آیا تغییرات اپی‌ژنتیک دخیل هستند؟ آیا مواجهه تجمعی از چندین منبع، اثرات را تقویت می‌کند؟

برای نهادهای نظارتی، این گفت‌وگو دشوار اما آشناست. ارزیابی خطر میان میزان مواجهه، خطر ذاتی و عدم قطعیت تعادل برقرار می‌کند. داده‌های آزمایشی جدید در انسان، تصویر خطر را دقیق‌تر و عدم قطعیت را کمتر می‌کنند. این داده‌ها به‌طور خودکار یک اقدام نظارتی مشخص را الزام‌آور نمی‌کنند، اما مبنای قوی‌تری برای بازنگری در دوز مرجع دیرینه فراهم می‌آورند.

مصرف‌کنندگان اغلب به دنبال راه‌حل‌های ساده هستند. کاهش مواجهه در بسیاری از موارد آسان است: استفاده از ظروف شیشه‌ای یا استیل ضدزنگ، انتخاب مواد غذایی تازه یا بدون بسته‌بندی در صورت امکان، و ترجیح دادن محصولاتی که صراحتاً اعلام می‌کنند در پوشش داخلی خود از بی‌پی‌ای استفاده نمی‌کنند. این اقدامات عملی و کم‌هزینه‌اند و ممکن است یکی از منابع بار شیمیایی بدن را کاهش دهند، در حالی که دانشمندان و نهادهای نظارتی در حال روشن کردن تصویر بزرگ‌تر هستند.

نتیجه‌گیری

این کارآزمایی ادعا نمی‌کند که مواجهه کوتاه‌مدت با دوز کم بی‌پی‌ای باعث دیابت می‌شود. اما نشان می‌دهد یک نرم‌کننده پلاستیک رایج، در سطوحی که نهادهای نظارتی پیش‌تر ایمن تلقی کرده‌اند، می‌تواند طی چند روز نحوه پاسخ بافت عضلانی به انسولین را مختل کند. با توجه به شیوع بالای دیابت و اختلالات متابولیک در سراسر جهان، حتی اثر متوسط یک ماده شیمیایی فراگیر نیز ارزش توجه دارد. علم با انباشته شدن شواهد پیش می‌رود: وقتی مطالعات سازوکاری، مدل‌های حیوانی، داده‌های جمعیتی و اکنون آزمایش‌های انسانی همگی به یک جهت اشاره می‌کنند، سیاست‌گذاری و آگاهی عمومی نیز باید از آن پیروی کنند.