5 دقیقه
مروری کلی
داروهایی نظیر اوزیمپیک تحول بزرگی در درمان دیابت نوع ۲ و چاقی با فعال کردن مسیر GLP‑1، یعنی پپتید شبه گلوکاگون ۱، ایجاد کرده‌اند؛ این مسیر به کاهش اشتها و بهبود کنترل قند خون منجر میشود. تحقیقات اخیر دانشگاه مارشال نشان میدهد که متابولیتهای تولیدشده توسط میکروب‌های روده – که منشأ آن‌ها اسید آمینه تریپتوفان موجود در رژیم غذایی است – میتوانند روده را تحریک به تولید بیشتر GLP‑1 کنند، زیرا باعث افزایش تعداد سلولهای انترواندوکرین (EEC) میشوند. این یافتهها به اهمیت راهبردهای میکروبی یا غذایی که میتوانند مکمل داروهای آگونیست گیرنده GLP‑1 مانند سمگلوتاید (اوزیمپیک) باشند، اشاره دارند.
پیش‌زمینه علمی: سلولهای EEC، GLP‑1 و میکروبیوم
سلولهای انترواندوکرین، سلولهای ترشح‌کننده هورمون هستند که در لایه داخلی روده قرار دارند و هورمون GLP‑1 را تولید میکنند؛ این هورمون پپتیدی برای تنظیم متابولیسم گلوکز و احساس سیری اساسی است. کاهش تعداد این سلولها و اختلال در تولید GLP‑1 در برخی انواع چاقی مشاهده شده و همین امر به ارتباط احتمالی بین ترکیب سلولهای روده و بیماری‌های متابولیک دلالت دارد. همچنین، میکروبیوم روده ترکیبات رژیمی را به مولکول‌های زیستی فعالی مانند ایندول تبدیل می‌کند که می‌تواند رفتار سلولهای اپیتلیال و سیگنالدهی ایمنی را تحت تاثیر قرار دهد.
روش‌ها: مطالعات ارگانوئید و مدلهای حیوانی
گروه تحقیقاتی دانشگاه مارشال، مطالعات روی مدلهای جوندگان را با بررسی‌های انجام‌شده بر روی ارگانوئیدهای روده – کشت‌های سه‌بعدی از سلولهای بنیادی – ترکیب کردند. این شیوه‌های مکمل به پژوهشگران اجازه داد تا دقیقاً ردیابی کنند که مکمل تریپتوفان و متابولیتهای میکروبی چگونه بر تمایز سلولهای EEC و تولید GLP‑1 در محیط‌های کنترل شده و همچنین اثرات متابولیک سیستمیک در حیوانات تأثیر می‌گذارند.
یافته‌های کلیدی و مکانیسم‌ها
مطالعه نشان داد که افزایش تریپتوفان در رژیم غذایی یا قرار دادن بافت‌های روده در معرض ایندول، منجر به تولید سلولهای انترواندوکرین جدیدتر میشود و به دنبال آن سطح درون‌زادی GLP‑1 افزایش پیدا می‌کند. از نظر مکانیکی، محققان گیرنده آروماتیک هیدروکربن (AhR) را به عنوان گیرنده کلیدی شناسایی کردند که پاسخ سلولی به متابولیتهای تریپتوفان میکروبی را تنظیم می‌کند. فعال شدن AhR زنجیره ای از سیگنالدهی را آغاز می‌نماید که تمایز سلولهای پیشساز رودهای به سلولهای EEC را تقویت می‌کند.
اهمیت یافتهها
افزایش یا بازگرداندن جمعیت سلولهای تولیدکننده GLP‑1 توسط متابولیتهای میکروبی، راهکار فیزیولوژیک‌تری را برای تقویت سیگنالدهی GLP‑1 در مقایسه با داروهای خارجی فراهم می‌آورد. دکتر آلیپ بورتاکور، بیوشیمیست دانشگاه مارشال می‌گوید: «این یافتهها به یک رویکرد درمانی مبتنی بر میکروب‌های روده برای بهبود پیامدهای متابولیک چاقی و دیابت اشاره دارد.» محققان همچنین در مقاله خود یادآور شده‌اند که «ترکیب مولکولی و مسیرهای سیگنالدهی دخیل در تنظیم تمایز سلولهای EEC می‌تواند در شرایط طبیعی و چاقی متفاوت باشد.» این مطلب بر ضرورت شناخت پاسخ‌های خاص هر وضعیت تأکید می‌کند.
پیامدها، محدودیت‌ها و مسیرهای آینده پژوهش
تریپتوفان به طور طبیعی در مواد غذایی‌ای مانند مرغ، تخم‌مرغ، لبنیات و برخی دانه‌ها موجود است. طبق این پژوهش، ممکن است با مکملهای غذایی هدفمند، پروبیوتیکهای طراحی‌شده یا درمانهای مبتنی بر متابولیت بتوان تولید ایندول را در روده افزایش داد و در نتیجه سطح GLP‑1 را بالا برد. با این حال، برای استفاده بالینی از این یافتهها در انسان، به تحقیقات بالینی دقیق نیاز است؛ زیرا مدلهای جانوری و کشت ارگانوئید نمیتوانند تمامی جنبه‌های پیچیده متابولیسم انسان، تعاملات میزبان-میکروب یا ایمنی بلندمدت را پوشش دهند.
محورهای اصلی پژوهش‌های آتی عبارت‌اند از: ۱) اثبات اثرات در بافت‌های انسانی و کارآزمایی‌های بالینی، ۲) ترسیم دقیق‌تر مسیر سیگنالدهی پایین‌دستی گیرنده AhR در تمایز سلولهای EEC انسان، و ۳) تعیین بهترین شیوه‌های رسانش مانند تغییر رژیم غذایی، پروبیوتیک یا تنظیم‌کننده‌های کوچک مولکولی AhR برای تقویت متابولیسم سودمند میکروبی بدون بروز عوارض جانبی ناخواسته.
فناوری‌ها و حوزه‌های تحقیق مرتبط
این پروژه با بسیاری از زمینه‌های فعال زیست‌پزشکی مانند مهندسی میکروبیوم، متابولومیکس، فناوری ارگانوئیدها برای تحقیقات انتقالی و کشف داروهای هدفمند بر روی گیرنده‌های هسته‌ای و فعال‌شونده توسط لیگاند مانند AhR تقاطع دارد. یکپارچه‌سازی این ابزارها می‌تواند توسعه راهکارهای غیر دارویی یا مکمل برای افزایش تولید داخلی GLP‑1 را تسریع کند.
جمع‌بندی
مطالعه دانشگاه مارشال شواهد قانع‌کننده‌ای را ارائه میدهد که متابولیتهای میکروبی حاصل از تریپتوفان غذایی میتوانند با فعال‌سازی مسیر سیگنال AhR، تعداد سلولهای انترواندوکرین و سطح GLP‑1 را افزایش دهند. اگرچه این رویکرد رویکردی فوری برای جایگزینی آگونیست‌های گیرنده GLP‑1 نیست، اما تمرکز بر میکروبیوم می‌تواند در آینده یک راهکار مکمل یا جایگزین برای بهره‌گیری از هورمون‌های بدن در جهت ارتقای سلامت متابولیک باشد. گام بعدی، اجرای تحقیقات انسانی سختگیرانه برای اثبات کارایی، ایمنی و راهکارهای کاربردی رسانش این مولکات است.
منبع: mdpi
.avif)
نظرات