8 دقیقه
شواهد جدید نشان میدهد که دفاع‌های بیرونی مغز نقش دارند
تحقیقات اخیر از Gladstone Institutes و UCSF نحوهٔ نگاه ما به ریسک بیماری‌های نورودژنراتیو را بازتعریف میکند. به‌جای اینکه تنها درون نورونها آغاز شوند، عوامل ژنتیکی مخاطره‌آمیز برای بیماری‌هایی مانند آلزایمر و سکته مغزی به‌طور برجسته در سلولهای خاصی که مرز بیرونی مغز را می‌سازند — یعنی سلولهای عروقی و سلولهای ایمنی تشکیلدهندهٔ سد خونی-مغزی — عمل میکنند. این دیدگاه جدید که در مجله Neuron منتشر شده است، نشان میدهد که آسیب‌پذیری در رابط محافظتی مغز میتواند فرآیندهای بیماری را آغاز یا تشدید کند.
پیش‌زمینهٔ علمی: سد خونی-مغزی و DNA تنظیمی
مغز برای حفظ عملکرد خود به فراتر از شبکه‌های نورونی وابسته است. رگ‌های خونی، سلولهای حمایتی پیرامنی و سلولهای ایمنی با هم سد خونی-مغزی را تشکیل میدهند؛ یک رابط انتخابی که عبور مواد مغذی را کنترل، ضایعات متابولیک را پاکسازی و میکروارگانیسم‌ها و سموم را مسدود میکند. برای دهه‌ها، مطالعات همبستگی گستردهٔ ژنوم (GWAS) بسیاری از واریانتهای DNA را با بیماری‌های نورودژنراتیو و عروقی مغز مرتبط کرده‌اند. با این حال بیش از ۹۰٪ این واریانت‌ها بیرون از توالی‌های کدکنندهٔ پروتئین قرار دارند، در نواحی تنظیمی که تاریخی به‌عنوان DNA «غیریکارد» یا «بی‌مصرف» نامیده می‌شدند. این مناطق زمان و مکان فعالیت ژن‌ها را تنظیم میکنند — بیشتر شبیه کلیدهای تنظیم نور تا سوئیچ‌های خاموش/روشن — اما تا کنون پژوهشگران نقشهٔ دقیقی که آن کلیدها را به نوع‌های سلولی خاص مغز و ژن‌ها پیوند دهد نداشتند.
روش‌ها: MultiVINE-seq و چنداُمیکس تک‌سلولی
برای غلبه بر موانع فنی در مطالعهٔ سلولهای عروقی و ایمنی از بافت مغز انسان، تیم Gladstone روش MultiVINE-seq را توسعه داد؛ پروتکلی که سلولهای عروقی و ایمنی را به‌طور ملایم از نمونه‌های پست‌مورتوم جدا میکند و در عین حال هم اطلاعات بیان ژن و هم دسترسی کروماتین را حفظ میکند. دسترسی کروماتین نشان میدهد کدام نواحی تنظیمی بالادستی باز هستند و احتمالاً روی فعالیت ژن اثر می‌گذارند. با جفت‌سازی ترنسکریپتومیکس با نقشه‌های کروماتین در رزولوشن تک‌سلولی در ۳۰ نمونهٔ مغز انسان، محققان اطلس با وضوح بالا از تنظیم ژنی اختصاصی سلولها در سد خونی-مغزی ایجاد کردند.
ادغام ریسک ژنتیکی با داده‌های سطح سلولی
نویسندگان اصلی اطلس MultiVINE-seq را با داده‌های بزرگ‌مقیاس GWAS برای آلزایمر، سکته و سایر اختلالات عصبی ادغام کردند. این رویکرد امکان محلی‌سازی فعالیت واریانتهای ژنتیکی مرتبط با بیماری را به نوع‌های سلولی دقیق فراهم کرد. جالب اینجاست که بسیاری از واریانت‌هایی که قبلاً تصور می‌شد در نورونها عمل میکنند، در عوض نشانگرهای عملکردی در سلولهای عروقی و ایمنی در مرزهای مغز را نشان دادند.
کشف‌های کلیدی: مکانیسم‌های متمایز برای سکته و آلزایمر
این مطالعه نشان میدهد که واریانتهای مرتبط با بیماری همه در سلولهای مرزی به یک شکل عمل نمی‌کنند. عوامل ژنتیکی مرتبط با سکته به‌طور ترجیحی روی ژن‌هایی تأثیر می‌گذارند که در یکپارچگی ساختاری رگ‌های خونی نقش دارند. این واریانت‌ها معمولاً به نواحی کروماتینی نگاشت میشوند که ژنهای حفظ‌کنندهٔ پایداری و ساختار رگ را کنترل میکنند؛ سازگاری با مدلی که در آن ریسک ژنتیکی احتمال تضعیف و پارگی رگها را افزایش میدهد.
در مقابل، واریانتهای مرتبط با آلزایمر در نواحی تنظیمی فعال در سلولهای ایمنی، به‌ویژه سلولهای T، و در مسیرهای سیگنال‌دهی ایمنی عروقی غنی بودند. به‌جای تضعیف ساختار رگ، به‌نظر می‌رسد واریانتهای مرتبط با آلزایمر فعالیت ایمنی را در سد خونی-مغزی تقویت میکنند که احتمالاً التهاب بیش‌ازحد و نفوذ سلولهای ایمنی به بافت مغز را تسهیل می‌سازد. این نشان‌دهندهٔ مکانیسم‌های بنیادی متفاوت بالادستی است: آسیب‌پذیری ساختاری برای سکته در مقابل پاسخ‌های ایمنی نامتعادل برای آلزایمر.
PTK2B به‌عنوان تقویت‌کنندهٔ ایمنی مرتبط با ریسک آلزایمر ظهور میکند
در میان لوکوس‌های مرتبط با آلزایمر، یک واریانت شایع در نزدیکی PTK2B برجسته شد. این واریانت که در بیش از یک‌سوم افراد وجود دارد، فعالیت تنظیمی قوی‌ای در سلولهای T نشان میدهد و با افزایش بیان PTK2B همبستگی دارد. PTK2B در فعالسازی و مهاجرت سلولهای T دخیل است؛ افزایش بیان میتواند ورود سلولهای ایمنی به مغز را تسهیل و التهاب موضعی را افزایش دهد. نویسندگان سلولهای ایمنی با بیان بالای PTK2B را در نزدیکی پلاک‌های آمیلوئید، تجمعات پروتئینی علامت‌دهندهٔ پاتولوژی آلزایمر، مشاهده کردند.
نکتهٔ حیاتی آن است که PTK2B به‌عنوان یک هدف دارویی قابل مهار در نظر گرفته می‌شود و بازدارنده‌هایی در کارآزمایی‌های سرطان مورد آزمایش هستند. یافته‌های جدید این امکان را مطرح میکنند که داروهای تنظیم‌کنندهٔ PTK2B بازاستفاده شوند یا درمان‌های جدیدی طراحی شوند که فعالسازی ایمنی در سد خونی-مغزی را کاهش دهند به‌عنوان راهبردی برای پیشگیری یا درمان آلزایمر.
پیامدها برای درمان، پیشگیری و اولویت‌های پژوهشی
با برجسته‌سازی سلولهای عروقی و ایمنی در رابط مغز، این مطالعه فرصت‌های ترجمانی متعددی را می‌گشاید. اول اینکه سلولهای مرزی نسبت به نورون‌هایی که پشت سد خونی-مغزی قرار دارند برای درمان‌های سیستمیک دسترس‌پذیرترند و این ممکن است تحویل دارو را ساده‌تر کند. دوم اینکه چون این سلولها در معرض عوامل گردش‌یابندهٔ خون قرار دارند، سبک زندگی و مواجهات محیطی ممکن است با ریسک ژنتیکی در مرز تعامل داشته باشند، که نشان‌دهندهٔ راهبردهای پیشگیری جدیدی است که مداخلات رفتاری را با درمان‌های هدفمند ترکیب میکند.
در نهایت، اطلس چنداُمیکس و روش MultiVINE-seq منبع ارزشمندی برای این حوزه فراهم میکنند و به پژوهشگران امکان میدهند واریانتهای تنظیمی مرتبط با سایر بیماری‌ها را به نوع‌های سلولی و مسیرهای سیگنال‌دهی مشخص نگاشت کنند. این رویکرد حل‌شده بر پایهٔ سلول باید شناسایی هدف‌های قابل اقدام را تسریع و مدل‌های بیماری را تکمیل کند که شامل رانندگان غیرنورونیِ نورودژنراسیون و بیماری‌های عروقی مغز نیز هستند.
نظر کارشناسی
دکتر Lena Hoffman، نورواِمینیولوژیست خیالی و مروّج علمی، اظهار میکند: «این کار یک تغییر پارادایم است. مدت زیادی مدل‌های نورون‌محورِ نورودژنراسیون را محور قرار دادیم. نگاشت فعالیت DNA تنظیمی در سلولهای عروقی و ایمنی نشان میدهد که رابط مغز با بدن نقش فعالی در ریسک بیماری دارد. این دارای پیامدهای عملی است: سلولهای مرزی با داروهای منتقل‌شونده در خون قابل دسترسی‌اند و به مواجهات سبک زندگی پاسخ میدهند، بنابراین اهرم‌های بیشتری برای تغییر ریسک نسبت به آنچه قبلاً تصور می‌شد داریم.»
دکتر Hoffman اضافه میکند: «یافته‌ای که نشان میدهد واریانتهای PTK2B سیگنال‌دهی سلولهای T را در نزدیکی رسوبات آمیلوئید افزایش میدهند، به‌ویژه جذاب است چرا که تنوع ژنتیکی شایع، فعالسازی ایمنی و ویژگی‌های پاتولوژیک آلزایمر را به هم پیوند میدهد. اگر مطالعات پیگیری رابطهٔ علّی را تأیید کنند، مطالعات بازاستفادهٔ داروها می‌توانند نسبتاً سریع وارد ارزیابی بالینی شوند.»
گام‌های بعدی و جهت‌گیری‌های آینده
گام‌های اصلی بعدی شامل اعتبارسنجی روابط علّی بین واریانتهای تنظیمی مشخص، تغییر رفتار سلولی در سد خونی-مغزی و پیشرفت بالینی بیماری است. مطالعات طولی انسانی، مدل‌های تجربی که تعاملات سلولهای مرزی را بازتولید میکنند، و کارآزمایی‌های بالینی که بازدارنده‌های PTK2B یا دیگر تعدیل‌کننده‌های فعالیت ایمنی مرزی را آزمایش میکنند، لازم خواهند بود. علاوه بر این، گسترش مجموعه‌داده‌های MultiVINE-seq به جمعیت‌ها و مراحل بیماری متنوع‌تر به تعیین جهانی بودن این مکانیسم‌ها در سنین، تبارها و زمینه‌های محیطی مختلف کمک خواهد کرد.
نتیجه‌گیری
این مطالعهٔ چنداُمیکس ریسک ژنتیکی برای آلزایمر و سکته را بازتعریف میکند با قرار دادن اثرات عملکردی کلیدی در سلول‌هایی که دفاع‌های بیرونی مغز را می‌سازند. به‌جای اینکه قربانیان ثانویهٔ نقصان نورونی باشند، سلولهای عروقی و ایمنی در سد خونی-مغزی به‌عنوان مکانهای اصلی که واریانتهای ژنتیکی در آن‌ها عمل میکنند و ریسک بیماری را افزایش میدهند مطرح شده‌اند. مکانیسم‌های متفاوت — تضعیف ساختاری در سکته و تقویت سیگنال‌دهی ایمنی در آلزایمر — به راهبردهای پیشگیری و درمانِ منطبق اشاره دارند. این مطالعه همچنین مجموعه‌ای از ابزارهای تجربی جدید و یک اطلس حل‌شده بر پایهٔ سلول ارائه میدهد که راهنمای پژوهش و توسعهٔ درمانی آینده خواهد بود و زیست‌شناسی مرزها را در مرکز علم بیماری‌های نورودژنراتیو قرار میدهد.
منبع: scitechdaily
.avif)
نظرات