5 دقیقه
تحقیقات جدید رابطهٔ اثر کاهش‌دهندهٔ قند متفورمین را با یک مسیر مغزی نشان میدهد
متفورمین بیش از ۶۰ سال به‌عنوان داروی خط اول در درمان دیابت نوع 2 استفاده شده است، اما مکانیسم کامل اثر آن هنوز به‌طور کامل شناخته‌نشده باقی مانده است. یک تیم چندرشته‌ای به‌سرپرستی Baylor College of Medicine و منتشرشده در Science Advances، یک محل فعالیت جدید متفورمین را کشف کرده‌اند: مغز. این مطالعه، GTPase کوچک Rap1 را در ناحیهٔ ورتروومدیال هیپوتالاموس (VMH) به‌عنوان یک میانجی کلیدی اثرات کاهندهٔ قند خون متفورمین شناسایی میکند و راه را برای درمانهای هدفمندتر در دیابت و اختلالات متابولیک هموار می‌سازد.
پیش‌زمینهٔ علمی و رویکرد آزمایشی
مدل دیرینه این است که متفورمین تولید گلوکز کبدی را کاهش میدهد و تا حدی در پردازش گلوکز روده تأثیر دارد. با این حال، مغز یک تنظیم‌کنندهٔ مرکزی هموستاز گلوکز در کل بدن است و سیگنال‌های هورمونی و غذایی را برای کنترل تولید و جذب گلوکز یکپارچه میکند. بنابراین پژوهشگران بررسی کردند که آیا مدارهای مغزی به‌طور مستقیم در عمل متفورمین نقش دارند یا خیر.
محققان بر Rap1، یک پروتئین تنظیم‌کننده در مسیرهای داخل‌سلولی، و بر VMH، هستهٔ هیپوتالاموسی که در توازن انرژی و کنترل گلوکز نقش دارد، تمرکز کردند. با استفاده از موش‌های مهندسی‌شده که Rap1 تنها در نورونهای VMH حذف شده بود، تیم با تغذیهٔ حیوانات با رژیم پرچرب، مدل دیابت نوع 2 را شبیه‌سازی کرد. سپس پاسخ‌ها به دوزهای پایین متفورمینِ مرتبط با بالین را با درمانهای دیابت مانند انسولین و آگونیست‌های گیرندهٔ GLP-1 مقایسه کردند.
یافته‌های کلیدی آزمایشی
وقتی Rap1 در VMH غایب بود، دوزهای پایین متفورمین نتوانستند قند خون را کاهش دهند، در حالی که انسولین و آگونیست‌های GLP-1 اثر خود را حفظ کردند. برای حذف آثار محیطی مزاحم، پژوهشگران مقادیر بسیار اندکی از متفورمین را مستقیماً به مغز (تزریق داخل‌مغزی) دادند. حتی دوزهایی که هزاران برابر کمتر از مصرف خوراکی استاندارد بودند، کاهش‌های معنی‌داری در قند خون ایجاد کردند که از یک مکانیزم مرکزی قوی پشتیبانی میکند.
مکانیسم سلولی: نورونهای SF1 و فعالسازی نورونی
تیم، نورونهای فاکتور استروئیدوژنیک 1 (SF1) در VMH را به‌عنوان جمعیت سلولی درگیر با متفورمین شناسایی کرد. رکوردهای الکتروفیزیولوژیک در قطعات هیپوتالاموس نشان داد که متفورمین نرخ فعالیت شلیکِ اغلب نورونهای SF1 را افزایش میدهد — اما تنها زمانی که Rap1 حاضر باشد. در نورون‌هایی که Rap1 حذف شده بود، متفورمین هیچ تغییر فعالیتی ایجاد نکرد و نشان داد Rap1 برای فعالسازی نورونهای VMH توسط متفورمین و در نتیجه اثرات سیستمیک بر گلوکز ضروری است.
این داده‌ها نشان میدهد که اثر مرکزی متفورمین به فعالسازی نورونی وابسته به Rap1 نیاز دارد. مهم‌تر اینکه، مغز به غلظت‌های بسیار پایین‌تری از دارو نسبت به کبد یا روده پاسخ داد که نشان‌دهندهٔ حساسیت بالای مرکزی به متفورمین و مسیر بالقوه‌ای برای مداخلات دوزپایین و دقیق است.
پیامدها برای درمان دیابت و پژوهش آینده
یافتن اینکه متفورمین از طریق Rap1 در VMH عمل میکند، درک ما را از دارویی که دهه‌ها استفاده شده است بازتعریف میکند. از دید بالینی، این کشف میتواند توسعهٔ درمان‌هایی را ممکن سازد که به‌طور انتخابی مسیرهای Rap1 مغزی یا نورونهای SF1 را هدف قرار دهند تا هیپرگلیسمی را با عوارض جانبی سیستمیک کمتر کنترل کنند. همچنین بررسی میکند که آیا سایر فواید منتسب به متفورمین — مانند اثرات محافظت عصبی احتمالی و کاهش سرعت پیری مغز — از همان مکانیسم وابسته به Rap1 برخوردارند یا خیر.
این مطالعه چند جهت ترجمه‌ای را پیشنهاد میکند: عوامل دارویی که به مسیر Rap1 مرکزی دسترسی داشته باشند، فرمولاسیون‌هایی که ترجیحاً اهداف هیپوتالامیکی را هدف قرار دهند و نشانگرهای زیستی برای شناسایی بیمارانی که از درمانهای متمرکز بر مغز سود می‌برند.
دیدگاه خبرگان
دکتر النا مورالس، پزشک غدد و دانشمند ترجمه‌ای در علوم اعصاب، اظهار داشت: 'این کار قابل توجه است زیرا یک داروی ضددیابت دیرپا را به یک مدار عصبی مشخص پیوند می‌زند. هدف‌گیری محور Rap1–SF1 میتواند نحوهٔ تفکر ما دربارهٔ دوز، روش تجویز و پروفایل عوارض جانبی داروهای متابولیک را تغییر دهد. چالش بعدی ترجمهٔ امن هدف‌گیری مرکزی به درمانهای انسانی خواهد بود — از جمله تعیین اینکه آیا فرمولاسیونهای محیطی را می‌توان تنظیم کرد تا بدون اثرات خارج هدف، مسیرهای هیپوتالامیکی را درگیر کنند.'
نتیجه‌گیری
این مطالعه نشان میدهد که توانایی متفورمین در کاهش قند خون تنها محدود به اثرات کبد و روده نیست و شامل یک مسیر وابسته به Rap1 در VMH مغز نیز می‌شود. فعالسازی نورونهای SF1 به‌نظر نقش مرکزی در این مکانیسم دارد. با برجسته‌سازی مغز به‌عنوان یک محل مؤثر و حساس برای اثر متفورمین، این پژوهش راه‌های جدیدی برای درمانهای دقیق دیابت باز میکند و نیاز به بررسی بیشتر فواید عصبی گسترده‌تر این دارو را مطرح می‌سازد.
منبع: scitechdaily
.avif)
نظرات