7 دقیقه
شواهد جدید ارتباط سوکرالوز با کاهش اثربخشی ایمنیدرمانی را نشان میدهد
محققان دانشگاه پیتسبرگ و مرکز سرطان UPMC Hillman گزارش داده‌اند که مصرف زیاد شیرین‌کننده مصنوعی سوکرالوز میتواند میکروبیوم روده را بهگونهای تغییر دهد که سطوح آمینواسید آرژینین کاهش یابد و عملکرد سلولهای T آسیب ببیند، که درنتیجه اثربخشی درمان‌های مهارکننده نقطه کنترل ایمنی را تضعیف می‌کند. این پژوهش که در Cancer Discovery منتشر شده، با ترکیب تاریخچه‌های غذایی بیماران و آزمایشهای موشی، پیوند مکانیکی بین مصرف سوکرالوز، تغییرات میکروبیوم و نتایج ضعیف‌تر ایمنیدرمانی ضد PD-1 را نشان میدهد. قابل توجه است که مکملدادن با آرژینین یا پیش‌ساز متابولیک آن، سیترولین، فعالیت ایمنیدرمانی را در موش‌های تحت درمان بازیابی کرد — یافته‌ای که به مداخلات بالینی بالقوه اشاره دارد.
پیشینه علمی و رویکرد تجربی
مهارکننده‌های نقطه کنترل ایمنی مانند ضد PD-1 سلولهای T خسته را باززندگی می‌دهند تا بتوانند سلولهای توموری را شناسایی و نابود کنند. سلولهای T برای تکثیر و انجام عملکرد سیتوتوکسیک به ورودی‌های متابولیک متنوعی نیاز دارند؛ آرژینین یکی از آمینواسیدهای کلیدی در این شبکه متابولیکی است و نشان داده شده که از پاسخ‌های ضدتوموری سلولهای T حمایت می‌کند.
تیم پیتسبرگ رویکردهای بالینی و پیشبالینی را ترکیب کرد. آنها پرسشنامه‌های غذایی 132 بیمار مبتلا به ملانومای پیشرفته یا سرطان ریهٔ غیرسلول کوچک را که داروی ضد PD-1 (با یا بدون شیمی‌درمانی) دریافت کرده بودند، تحلیل کردند تا ارتباط بین مصرف شیرینکنندههای مصنوعی و نتایج درمان را ارزیابی کنند. آزمایشهای موازی روی موشها علت‌سنجی را آزمایش کردند: حیواناتی که سوکرالوز دریافت کردند، تغییراتی در ترکیب میکروبیوم روده نشان دادند، گونه‌های باکتریایی تجزیه‌کنندهٔ آرژینین گسترش یافتند و کاهش‌های قابل‌اندازه‌گیری آرژینین در خون، مایع بین‌بافتی تومور و مدفوع مشاهده شد. از منظر عملکردی، این موشها پاسخ‌های ضعیف‌تری از سلولهای T به ضد PD-1 نشان دادند و تومورهای بزرگ‌تر و بقای کمتری داشتند.
کشفیات کلیدی و بینش‌های مکانیکی
یافته‌های اصلی مطالعه سه‌گانه‌اند: اول، مصرف بالای سوکرالوز با پاسخ‌های بالینی ضعیف‌تر و بقای کمتر در بین بیمارانی که از مهارکننده‌های نقطه کنترل استفاده می‌کردند مرتبط بود؛ دوم، سوکرالوز در موشها میکروبیوم روده را بهگونهای تغییر داد که باعث افزایش کاتابولیسم میکروبی آرژینین و کاهش دسترسی سیستمیک به آرژینین شد؛ سوم، بازگرداندن آرژینین — یا مستقیماً و یا از طریق سیترولین که بدن آن را به آرژینین تبدیل می‌کند — عملکرد سلولهای T را بازیابی و اثربخشی ضد PD-1 را در مدل‌های حیوانی بازگرداند.
به گفته تیم تحقیقاتی، کاهش آرژینین واسطه‌شده توسط میکروبیوم منابع متابولیکی مورد نیاز سلولهای T برای ایجاد پاسخ‌های ضدتوموری مؤثر را محدود می‌کند. در نتیجه، ایمنی‌درمانی‌هایی که بر فعالیت سالم سلولهای T تکیه دارند میتوانند هنگامی که سطح آرژینین زیر آستانه‌های حیاتی قرار گیرد تضعیف شوند.
نویسندهٔ مسئول، دکتر ابی آوراکر، تأکید کرد که پیامدهای مربوط به بیمار محور اهمیت دارد: بیماران دریافت‌کنندهٔ درمان سرطان اغلب بار سنگینی از درمان را تحمل میکنند، بنابراین درخواست حذف محصولات پرکاربردی مانند نوشابه‌های رژیمی ممکن است عملی نباشد. در عوض، او و همکارانش استراتژی‌های تغذیه‌ای هدفمند — برای مثال، مکملدادن با آرژینین یا سیترولین — را پیشنهاد میکنند تا کاهش تغذیه‌ای ناشی از میکروبیوم جبران شود و در عین حال کیفیت زندگی بیمار حفظ گردد.
پیامدها برای عمل بالینی و طراحی کارآزماییها
اگرچه دادههای انسانی مشاهده‌ای‌اند و کار مکانیکی پیشبالینی است، یافته‌های ترکیبی توجیه‌کنندهٔ آزمون‌کردن مکمل‌های هدفمند در کارآزمایی‌های کنترلشده هستند. مکمل سیترولین به‌ویژه مورد توجه است زیرا افزایش آرژینین را مؤثرتر از آرژینین خوراکی انجام میدهد و ممکن است از برخی شکل‌های کاتابولیسم میکروبی عبور کند. گروه پیتسبرگ در حال برنامهریزی مطالعات بالینی است تا ارزیابی کند آیا سیترولین میتواند سطوح آرژینین را نرمال کند، عملکرد میکروبیوم را بازآرایی کند و فعالیت مهارکننده‌های نقطه کنترل را در بیمارانی که مقادیر بالاتری سوکرالوز مصرف میکنند بهبود بخشد یا خیر.
فراتر از راهبردهای مبتنی بر آرژینین، این نتایج تأثیر گسترده‌تر رژیم غذایی و شیرینکنندههای غیرمغذی بر نتایج درمان سرطان را برجسته می‌کند. تیم همچنین برنامهریزی کرده است تا سایر شیرینکنندههای رایج — از جمله آسپارتام، ساخارین، زایلیتول و استویا — را بررسی کند تا تعیین شود آیا آنها نیز جوامع میکروبی یا متابولیسم ایمنی را بهگونهای مختل میکنند که بر درمان تأثیر بگذارد یا خیر.
دیدگاه کارشناسی
دکتر مایا پاتل، ارتباط‌گر علمی با مدرک دکترای ایمونولوژی، اظهار می‌کند: "این مطالعه به‌خوبی یک مواجههٔ رژیمی رایج را به گلوگاه متابولیکی مشخصی برای سلولهای T پیوند میدهد. ارزش ترجمه‌ای بالاست زیرا تغییرات رژیمی برای بسیاری از بیماران دشوار است؛ یک مکمل کوتاه‌مدت و با تحمل خوب میتواند راهکاری عملی برای حفظ منفعت ایمنیدرمانی باشد در حالی که شواهد بالینی قطعی‌تری جمع‌آوری میشود. همچنین به پزشکان یادآوری می‌کند که هنگام برنامهریزی درمان سرطان بهتر است از بیماران دربارهٔ استفاده از شیرینکنندههای غیرمغذی سؤال کنند."
فناوری‌ها، تشخیص‌ها و چشم‌اندازهای آینده مرتبط
این یافته‌ها با علاقهٔ روبه‌رشد به انکولوژی آگاه از میکروبیوم تلاقی دارد: ابزارهای تشخیصی که ترکیب میکروبی روده و ظرفیت متابولیکی آن را پروفایل میکنند ممکن است روزی بیمارانی را شناسایی کنند که در معرض مقاومت درمانی ناشی از تخلیهٔ تغذیه‌ای میکروبی قرار دارند. مداخلات ممکن است شامل پری‌بیوتیک‌های هدفمند، پروبیوتیک‌های اختصاصی، یا مکمل متابولیکی با آمینواسیدهایی مانند سیترولین برای بازگرداندن تعادل ایمنی‌متابولیک باشد. علاوه بر این، آزمون‌های متابولومیک که آرژینین گردش خون و تومور را اندازه‌گیری میکنند میتوانند به‌عنوان نشانگرهایی برای پایش و شخصی‌سازی استراتژی‌های مکمل در طول ایمنیدرمانی به‌کار روند.
از نظر فناوری، پیشرفت‌های شات‌گان متاژنومیکس و متابولومیکس فراهم می‌آورد تا ژن‌های باکتریایی مسئول تجزیهٔ آرژینین نقشه‌برداری شوند و چگونگی تأثیر عوامل رژیمی بر آن مسیرها ردیابی گردد. این ابزارها کمک خواهند کرد تا تعیین شود کدام بیماران بیشترین سود را از مکمل‌سازی می‌برند و آیا امضاهای میکروبی خاصی پاسخ درمانی را پیش‌بینی میکنند یا خیر.
رهنمودهای عملی و احتیاط‌ها
در حال حاضر، شواهد ثابت نمی‌کند که سوکرالوز به‌طور قطعی در هر بیمار شکست ایمنیدرمانی ایجاد می‌کند؛ تحلیل‌های انسانی همبستگی‌محور بودند و تابع محدودیت‌های گزارش‌دهی غذایی‌اند. بیماران تحت درمان سرطان نباید بدون مشورت با تیم انکولوژی خود تغییرات عمده‌ای در داروها یا رژیم مکملی ایجاد کنند. با این حال، مطالعه پشتیبان توجه دقیق به تعاملات رژیم غذایی و میکروبیوم در مراقبت از سرطان است و دلیل منطقی برای کارآزمایی‌های بالینی جهت آزمودن سیترولین یا آرژینین به‌عنوان مکمل‌های کمکی در کنار مهارکننده‌های نقطه کنترل فراهم می‌آورد.
نتیجه‌گیری
مطالعهٔ دانشگاه پیتسبرگ مصرف سوکرالوز را به تخلیهٔ میکروبیوم‌محور آرژینین و تضعیف فعالیت سلولهای T پیوند میدهد و مکانیزم قابل قبولی برای کاهش اثربخشی ایمنیدرمانی ارائه میدهد. به‌طور حیاتی، اثرات منفی مشاهده‌شده در موشها با مکمل آرژینین یا سیترولین قابل‌برگشت بودند که راهبرد بالینی قابل‌آزمایشی را نشان میدهد. در صورت تأیید در کارآزماییها، مکمل‌سازی متابولیکی هدفمند میتواند به‌عنوان کم‌هزینه و کم‌خطر به همراه ایمنیدرمانی برای بیمارانی که شیرینکنندههای مصنوعی مصرف میکنند در نظر گرفته شود، و هم‌زمان بر اهمیت ادغام دانش رژیم غذایی و میکروبیوم در انکولوژی دقیق تأکید کند.
منبع: sciencedaily
.avif)
نظرات