7 دقیقه
فشار و سرطان: محرکی نو برای هویت سلولی
تحقیقات جدید نشان میدهد فشاری که بافتهای اطراف اعمال میکنند میتواند بازبرنامهریزی اپیژنتیکی پنهان در سلولهای سرطانی را برانگیزد، آنها را از تکثیر سریع دور کرده و به حالت‌های تهاجمی‌تر و مقاوم در برابر دارو سوق دهد. پژوهشی تازه نشان میدهد فشار فیزیکی بافتهای اطراف میتواند تغییرات اپیژنتیکی مخفی در سلولهای سرطانی را تحریک کند، به طوری که آنها کمتر بر رشد متمرکز شده و بیشتر تهاجمی و مقاوم می‌شوند.
سلولهای سرطانی بسیار پلاستیک هستند: آنها رفتار و هویت خود را تغییر می‌دهند تا زنده بمانند، مهاجرت کنند و بافتهای جدید را کلنیزه کنند. بسیاری از این گذارها نه با تغییر در توالی DNA بلکه با مکانیزم‌های اپیژنتیکی کنترل می‌شوند که نحوه بسته‌بندی و تفسیر ژنوم را تغییر می‌دهند. چون وضعیت‌های اپیژنتیکی قابل بازگشت و پاسخ‌گو به سیگنال‌های درونی و بیرونی‌اند، هم فرصت‌ها و هم چالش‌هایی برای درمان پدید می‌آورند.
تا پیش از این، بازآرایی اپیژنتیکی در تومورها عمدتاً به تغییرات بیوشیمیایی در داخل سلولها نسبت داده می‌شد — برچسب‌های شیمیایی روی هیستون‌ها یا DNA که دسترسی به ژن‌ها را تغییر می‌دهند. یک مطالعه چندرشته‌ای جدید به رهبری محققان Ludwig Oxford و Memorial Sloan Kettering و منتشرشده در Nature این دیدگاه را تغییر میدهد، نشان میدهد که نیروهای مکانیکی خارجی در ریزمحیط تومور خود محرک‌های قدرتمندی برای تغییر اپیژنتیکی هستند.
سامانهٔ مدل و رویکرد تجربی
برای بررسی چگونگی شکل‌دهی محدودیت فیزیکی به رفتار تومور، تیم از مدل ملانوما در ماهی زبرا استفاده کرد که امکان تصویربرداری زندهٔ تومورها هنگام گسترش در بافت‌ها را فراهم میکند. جنین‌ها و لارواهای ماهی زبرا سکویی نوری شفاف و ژنتیکی قابل دستکاری فراهم میکنند تا سلولهای سرطانی و ریزمحیطشان را در زمان واقعی پیگیری کنند. با مشاهدهٔ سلول‌هایی که در فضاهای تنگ فشرده شده‌اند، نویسندگان توانستند شکل‌شناسی سلولی و مکانیک هسته را با تغییرات در سازمان کروماتین و بیان ژن پیوند دهند.
استراتژی تجربی ترکیبی از تصویربرداری زندهٔ سلولهای مهاجر تومور، ژنتیک از دست‌دادن و افزودن عملکرد، آزمون‌های دسترسی کروماتین و تحلیل مولکولی معماری هسته بود. این رویکرد چندوجهی امکان ردیابی چگونگی انتقال یک محرک مکانیکی خارجی — محدودیت توسط بافتهای اطراف — به هسته و بازسیمان‌سازی تنظیم ژن‌ها را فراهم ساخت.
کشف کلیدی: HMGB2 پیوند بین محدودیت و بازسازی کروماتین را برقرار میکند
در این مدل، پژوهشگران HMGB2 را شناسایی کردند، پروتئینی که به DNA متصل میشود و معروف به خم کردن و شکل‌دهی کروماتین است، به‌عنوان واسطهٔ مرکزی تعویض القاشده توسط مکانیک. در شرایط محدودیت، HMGB2 بیشتر با کروماتین همراه میشود و نحوهٔ تا شدن و در معرض بودن نواحی ژنومی را تغییر میدهد.
این بازسازمان‌دهی کروماتین به‌صورت گزینشی محل‌های ژنی مرتبط با برنامهٔ تهاجمی‌ای را آشکار می‌سازد که نویسندگان آن را «تهاجم عصبی» توصیف میکنند — فنوتیپی مهاجر و دارای فرآیند که نفوذ بافتی را افزایش میدهد. به‌طور مهم، سلول‌هایی که این برنامه را اتخاذ میکنند معمولاً تکثیر خود را کاهش می‌دهند اما حرکت، مقاومت دارویی و پتانسیل متاستاتیک را افزایش می‌دهند.
تحلیل مولکولی نشان داد که اتصال افزایش‌یافتهٔ HMGB2 به کروماتین دسترسی را در افزایش‌دهنده‌ها و پروموترهای مرتبط با تهاجم بالا می‌برد و فعال‌سازی رونویسی ژن‌هایی را ممکن می‌سازد که از بازآرایی سیتواسکلتی، هدایت در ماتریکس خارج‌سلولی و بقا در ریزمحیط‌های نامطلوب پشتیبانی میکنند.
اهمیت آن برای پیشرفت سرطان و درمان
با انتقال از حالت متمرکز بر تکثیر به حالت متمرکز بر تهاجم، سلولهای توموری می‌توانند از درمان‌هایی که هدف جمعیت‌های تقسیم‌شوندهٔ سریع هستند فرار کنند. تغییرات اپیژنتیکی القاشده توسط مکانیک اصولاً قابل بازگشت‌اند، که درمان را پیچیده میکند اما هم‌زمان راه‌های درمانی بالقوه‌ای را نشان میدهد: قطع زنجیرهٔ سیگنال‌دهی مکانیکی به اپی‌ژنتیک یا هدفگیری HMGB2 و اثرگذاران پایین‌دست آن میتواند تهاجم را کاهش داده و حساسیت به دارو را بهبود بخشد.
حفاظت هسته و مجموعهٔ LINC: بازسازی زیر فشار
مطالعه همچنین نشان میدهد که سلولهای ملانومای محدود شده معماری درونی خود را بازسازی میکنند تا از فشار جان سالم به در ببرند. سلولها یک داربست سیتواسکلتی شبیه قفس اطراف هسته تشکیل می‌دهند که به مجموعهٔ LINC تکیه دارد — پلی مولکولی که سیتواسکلتی را به غشاء هسته متصل میکند. این ساختار به هسته کمک میکند تا از پارگی مقاومت کند و از آسیب DNA که در غیر این صورت ناشی از کشش مکانیکی بود جلوگیری نماید.
با تثبیت یکپارچگی هسته، قفس سیتواسکلتی امکان ادامهٔ برنامهٔ مهاجرتی را برای سلولهای سرطانی فراهم می‌آورد در حالی که از ناپایداری فاجعه‌بار ژنومی جلوگیری میکند. این اتصال بین فشار بیرونی، بازآرایی سیتواسکلتی و مکانیک هسته بدنهٔ واکنش تطبیقی یکپارچه‌ای را می‌سازد که تهاجم را ترجیح میدهد.
پیامدها و جهت‌گیری‌های آینده
این یافتهها ریزمحیط تومور را از یک پس‌زمینهٔ منفعل به یک محرک فعال بازبرنامهریزی اپیژنتیکی منتقل میکند. استرس مکانیکی به‌عنوان یک تنظیم‌کنندهٔ کمتر شناخته‌شدهٔ سرنوشت سلولهای سرطانی ظهور میکند که از طریق بازسازی فیزیکی و پروتئین‌های اتصال‌دهندهٔ کروماتین مانند HMGB2، فنوتیپهای تهاجمی و مقاوم در برابر درمان را ترویج میدهد.
بالینی، این کار به نقاط مداخلهٔ جدید اشاره میکند: بازدارنده‌هایی که تعامل HMGB2 با کروماتین را مختل میکنند، تنظیم‌کننده‌هایی عملکرد مجموعهٔ LINC، یا راهبردهایی که سختی تومور و فشار بینبافتی را تغییر می‌دهند می‌توانند مکمل درمان‌های موجود باشند. ترجمهٔ این مفاهیم نیازمند تایید مکانیزم‌ها در نمونه‌های تومور انسانی و آزمون مداخلات دارویی یا بیومکانیکی در مدل‌های پیش‌بالینی است.
دیدگاه کارشناسان
«این مطالعه درک ما را از چگونگی تطبیق تومورها تغییر میدهد: نیروهای مکانیکی تنها موانعی برای غلبه نیستند بلکه سیگنال‌های فعالی هستند که تنظیم ژن را تغییر می‌دهند» می‌گوید دکتر امیلی کارتر، بیوفیزیک‌دان داستانی و مروج علمی با تخصص در مکانوبیولوژی سلولی. «هدفگیری محور مکانیکی-اپیژنتیکی میتواند یک کلاس جدید از درمان‌ها را باز کند که طراحی شده‌اند تا سلولهای سرطانی را در حالت کمتر تهاجمی و قابل درمان نگه دارند.»
دکتر کارتر اضافه میکند، «کارهای بعدی باید نشان دهند واکنش‌های واسطه‌شده توسط HMGB2 تا چه اندازه در انواع مختلف سرطان گسترده‌اند و آیا می‌توانیم مکانیک هسته را بدون آسیب به بافتهای طبیعی به‌طور ایمن دستکاری کنیم.»
نتیجه‌گیری
این مطالعه شواهد قوی‌ای ارائه میدهد که استرس مکانیکی از ریزمحیط تومور میتواند بازبرنامهریزی اپیژنتیکی را که به نفع تهاجم و مقاومت درمانی است هدایت کند. واسطه‌های کلیدی شامل پروتئین خم‌کنندهٔ DNA یعنی HMGB2 و سازگاری‌های سیتواسکلتیِ لنگراندازشده به‌وسیلهٔ مجموعهٔ LINC هستند، که در کنار هم به سلولهای سرطانی امکان می‌دهند تا ژنوم خود را محافظت کنند در حالی که برنامههای ژنی تهاجمی را فعال میسازند. به‌رسمیت شناختن نیروهای مکانیکی به‌عنوان تنظیم‌کننده‌های فعال هویت سلولهای سرطانی دامنهٔ استراتژی‌های درمانی ممکن را گسترش میدهد — از بازدارنده‌های مولکولی تا تنظیم بیومکانیکی — که هدفشان جلوگیری از متاستاز و غلبه بر مقاومت است.
منبع: scitechdaily
نظرات