6 دقیقه
محققان دانشگاه Oregon Health & Science (OHSU) از کشف مولکولی به نام SU212 خبر دادهاند که بهصورت انتخابی آنزیمی مرتبط با متابولیسم تهاجمی تومورها را تجزیه میکند. آزمایشهای اولیه در مدل موشی انسانیشده نشاندهنده کاهش رشد و متاستاز در سرطان سینه سهگانهمنفی (TNBC) است و این نتایج امید به ظهور درمانی جدید در شرایطی که گزینهها محدود است را افزایش میدهد.
توسعه مولکول SU212 میتواند نقطه عطفی در درمان سرطان سینه سهگانهمنفی باشد؛ نوعی از سرطان که بهدلیل رشد سریع و پاسخ ضعیف به درمانهای هدفمند، چالشی برای پزشکان است. افزون بر TNBC، این مولکول احتمال دارد در درمان انواع دیگری از سرطانها که توسط همان آنزیم تحتتأثیر قرار میگیرند ـ مانند گلیوم، سرطان پانکراس و سرطان تیروئید ـ نیز سودمند باشد.
Targeting tumor metabolism: how SU212 works
SU212 به آنزیمی به نام انولاز 1 (ENO1) متصل میشود؛ آنزیمی از مسیر گلیکولیز که به سلولهای سرطانی در پردازش گلوکز برای تأمین انرژی کمک میکند. ENO1 در بسیاری از انواع سرطان بیشابراز میشود و از رشد سریع و بقای سلولهای توموری پشتیبانی میکند. تیم OHSU نشان داد که هنگام اتصال SU212 به ENO1، این اتصال فرایندی را آغاز میکند که منجر به تخریب آنزیم میشود؛ پدیدهای که مزیت متابولیک سلولهای سرطانی را از بین میبرد و تکثیر آنها را کند میسازد.
در مدل موشی انسانسازیشده که بهمنظور مشابهتبخشی بهتر با زیستشناسی انسان طراحی شده بود، درمان با SU212 رشد تومور اولیه را مهار و میزان متاستاز را کاهش داد. این نتایج پیشبالینی نشاندهنده یک مسیر مکانیزممحور برای حمله به TNBC است؛ زیرنوعی که فاقد گیرندههای استروژن، پروژسترون و HER2 است و بنابراین به بسیاری از درمانهای هدفمند پاسخ نمیدهد.
Why this matters for triple-negative breast cancer
سرطان سینه سهگانهمنفی حدود ۱۰ تا ۱۵ درصد از موارد سرطان پستان را تشکیل میدهد و بهخاطر رفتار تهاجمی و گزینههای درمانی محدود شناخته شده است. شیمیدرمانی استاندارد همچنان ستون فقرات درمان را شکل میدهد، اما نتایج معمولا در مقایسه با زیرگونههای مثبت گیرنده بدتر است. یک عامل هدفمند که متابولیسم سرطان را مختل کند میتواند جعبه ابزار درمانی علیه TNBC را گسترش دهد و بهویژه برای بیماران در مراحل پیشرفته بیماری امید فراهم آورد.
Potential benefits beyond breast cancer
از آنجا که ENO1 در انواع دیگر تومورها نیز نقش دارد، SU212 ممکن است کاربردهای فراگیرتری داشته باشد. محققان OHSU بهطور خاص گلیوم، سرطان پانکراس و کارسینوم تیروئید را بهعنوان نمونههایی مطرح میکنند که در آنها متابولیسم هدایتشده توسط ENO1 به پیشرفت تومور کمک میکند. در صورتی که آزمایشهای بالینی ایمنی و اثربخشی این مولکول را تایید کنند، SU212 یا داروهای مشابه هدفگیرنده ENO1 ممکن است به استراتژیی تبدیل شوند که در چندین سرطان با نیاز بالا به کار گرفته شود.
تحقیقات جدید نشان میدهد دارویی که توسط دانشمندان OHSU توسعه یافته است، میتواند به درمانی برای یک فرم بسیار مهاجم سرطان سینه تبدیل شود. Credit: Oregon Health & Science University
From bench to bedside: next steps and challenges
انتقال SU212 به فاز آزمایشهای انسانی نیازمند منابع قابلتوجهی است: تأمین بودجه برای تولید و مطالعات توکسیکولوژی، کسب مجوزهای نظارتی از سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA)، و طراحی دقیق آزمایشهای فاز یک برای ارزیابی ایمنی و تعیین دوز. پژوهشگران باید اثرات خارجهدف (off-target)، پایداری پاسخ درمانی و تعامل مولکول با درمانهای استاندارد مانند شیمیدرمانی یا ایمندرمانی را بررسی کنند.
سانجای وی. مالهوترای، دکترای OHSU، که رهبری کار در مرکز درمانهای تجربی را بر عهده دارد، روی ترجمه نتایج آزمایشگاهی به آزمایشهای بالینی تأکید میکند. او و همکارانش قصد دارند کشفیات آزمایشگاهی را سریعتر به آزمایشهای بالینی برسانند اما موانع قانونی و لجستیکی را نیز میپذیرند. نکته مهم این است که تعاملات متابولیکی بدین معنی است که SU212 ممکن است در بیمارانی که بیماریهایی مانند دیابت دارند، اثرات متفاوتی نشان دهد، بنابراین طراحی بالینی باید وضعیت متابولیک و بیومارکرهای فعالیت ENO1 را در نظر بگیرد.
Scientific context: ENO1 and cancer metabolism
انولاز 1 یک آنزیم در مسیر گلیکولیز است؛ مسیر بنیادی که سلولها برای تجزیه گلوکز و تولید انرژی استفاده میکنند. سلولهای سرطانی اغلب متابولیسم خود را بازبرنامهریزی میکنند تا حتی در حضور اکسیژن نیز به گلیکولیز تمایل داشته باشند — پدیدهای که به اثر واربرگ (Warburg effect) معروف است — و این حالت، آنزیمهای گلیکولیتیک را به اهداف درمانی جذاب تبدیل میکند. با واداشتن ENO1 به تخریب بهجای فقط مهار آن، SU212 ممکن است ضربهای قویتر و پایاتر بر متابولیسم تومور وارد سازد.
این استراتژی — تخریب هدفمند یک آنزیم متابولیک — همراستا با گرایشهای جدید در طراحی دارو است، از جمله رویکردهایی مانند پروتئولیز-هدفگیرنده کیمراها (PROTACs)، که هدفشان حذف پروتئینهای بیماریزا بهجای تنها مسدودسازی آنهاست. رده مولکولی دقیق SU212 و مکانیزم مولکولی تخریب آن هنوز نیاز به مطالعات و بهینهسازیهای بیشتر دارد؛ از جمله شناسایی مسیرهای پروتئوزومی یا اتوفاژیک دخیل، تعیین وابستگی به انواع خاص E3 لیگازها و ارزیابی ثبات مولکول در شرایط فیزیولوژیک.
Future prospects and clinical implications
در صورتی که آزمایشهای بالینی ایمنی و فعالیت ضدتوموری SU212 را تایید کنند، این مولکول میتواند در طرحهای ترکیبی با شیمیدرمانی، داروهای هدفمند یا ایمندرمانی قرار گیرد. توسعه بیومارکرها حیاتی خواهد بود: اندازهگیری بیان ENO1 یا امضاهای متابولیکی میتواند به شناسایی بیمارانی که بیشترین احتمال بهرهمندی را دارند کمک کند. در درازمدت، داروهایی که از آسیبپذیریهای متابولیکی تومور بهره میگیرند، پتانسیل تغییر الگوهای درمانی برای سرطانهای مهاجم را دارا هستند.
Expert Insight
«هدفگیری متابولیسم تومور مسیر امیدبخشی است و مولکولی که تخریب ENO1 را القا میکند، رویکردی ظریف و امیدوارکننده است»، دکتر النا ریورا، آنکولوژیست پزشکی که با مطالعه مرتبط نیست، میگوید. «نتایج اولیه در حیوانات تشویقکننده است، اما آزمونهای انسانی تعیین خواهند کرد آیا این استراتژی میتواند به سود بالینی معنیدار در جمعیتهای مختلف بیماران تبدیل شود یا خیر.»
نتایج OHSU یک نقطه عطف پیشبالینی مهم است. ماهها و سالهای آینده تعیین خواهد کرد آیا SU212 میتواند از شکاف ترجمهای عبور کند و به گزینه درمانی برای بیمارانی تبدیل شود که با یکی از چالشبرانگیزترین اشکال سرطان پستان روبهرو هستند.
منبع: scitechdaily
نظرات
پمپزون
من تو آزمایشگاه دیده بودم که تغییر متابولیسم گاهی نتایج غیرمنتظره میده، خوشحالم نتایج اولیه امیدوارکنندهست، ولی زمان و ایمنی مهمتره، ترکیب با درمانهای فعلی؟
دیتاپالس
بهنظر منطقیه، هدف گرفتن متابولیسم میتونه فرق بسازه. اما باید دید عوارض سیستمیک چی میشه. زود قضاوت نکنیم
آرمین
واقعاً میشه که این SU212 روی انسان هم همینقدر موثر باشه؟ کلی مرحله مونده، آزمایشهای بالینی معجزه که نیستن .
لابکور
منتظر همچین خبری نبودم! تخریب آنزیم به جای فقط مهار، ایده جالبیه، امیدوارم توی بیمار مبتلا به TNBC هم جواب بده ولی هنوز راه طولانیه...
ارسال نظر