7 دقیقه
پژوهشگران دانشکده پزشکی دانشگاه واشینگتن و دانشگاه نورث‌وسترن نوعی نانودراپ داخلبینی توسعه داده‌اند که دارویی تقویت‌کننده ایمنی را مستقیم به مغز می‌رساند و در مدلهای موشی علیه گلیوبلاستوم نتایج امیدبخشی نشان داده است. این رویکرد از ساختارهای مهندسی‌شده در مقیاس نانو برای فعالسازی مسیرهای ایمنی مغز استفاده میکند و تلاش دارد عوارض سیستمیک را به حداقل برساند. هدف نهایی افزایش پاسخ موضعی ایمنی علیه تومورهای مغزی مقاوم و بهبود اثربخشی ایمونوتراپی‌ها است.
قطرات نانو مهندسی‌شده و کلید STING
در هسته این درمان، اس‌ان‌ای‌ها (SNAs؛ Spherical Nucleic Acids) قرار دارند: نانوذراتی با هسته طلایی که توسط رشته‌های کوتاه DNA پوشیده شده‌اند. طراحی این اس‌ان‌ای‌ها به‌گونه‌ای است که بتوانند مسیر STING (Stimulator of Interferon Genes) را درون سلولهای ایمنی فعال کنند. فعالسازی STING منجر به القای تولید اینترفرون و دیگر سیتوکینهای ضدتومور در محیط موضعی میشود و این افزایش پاسخ ایمنی موضعی میتواند به شناسایی و حمله دستگاه ایمنی به سلولهای توموری کمک کند؛ موضوعی که برای تومورهای "سرد" مانند گلیوبلاستوم، که معمولاً از تشخیص ایمنی فرار می‌کنند، حیاتی است.
از منظر بیوشیمیایی، فعالسازی مسیر cGAS–STING موجب القای پاسخ‌های ذاتی و سپس القای باززایی پاسخ‌های اختصاصی لنفوسیت‌های T میشود که برای پاکسازی تومور لازم‌اند. طراحی اس‌ان‌ای‌ها با هسته طلا کمک میکند تا مولکولهای محرک ایمنی به شکل پایدار و با هدفگیری موضعی به سلولهای تخصصی در میکرومحیط تومور برسند. علاوه بر این، ساختار نانومقیاس باعث میشود انتقال از موانع زیستی مانند غشای مخاطی بینی و موانع خونی-مغزی با کارایی بیشتری انجام شود.
چرا STING در درمان گلیوبلاستوم اهمیت دارد
گلیوبلاستوم توموری است که از آستروسیت‌ها منشأ می‌گیرد و یکی از کشنده‌ترین سرطان‌های مغزی به شمار می‌رود. ایمونوتراپی‌های مرسوم اغلب در این تومورها شکست می‌خورند چرا که گلیوبلاستوم به شکل فعال محیط میکروتوموری را ایمن‌سازی (immune-suppressive) میکند و از فعال شدن ایمنی جلوگیری می‌نماید. با روشن کردن STING در سلولهای ایمنی نزدیک تومور، پژوهشگران تلاش دارند یک تومور سرد را به وضعیتی تبدیل کنند که التهابی‌تر و حساس‌تر به درمان‌های ترکیبی و ایمونوتراپی باشد.
در عمل، فعالسازی موضعی STING میتواند سلولهای عرضه‌کننده آنتی‌ژن مانند میکروگلیا و ماکروفاژهای مرتبط با تومور را تحریک کند تا مسیرهای عرضه آنتی‌ژن را تقویت کرده و لنفوسیت‌های T را به سمت لانه توموری هدایت نمایند. این تبدیل وضعیت از "محیط ایمن‌ساز" به "محیط محرک ایمنی"، کلید غلبه بر مقاومت تومور به درمان‌های فعلی است.
تحویل داخلبینی: مسیر مستقیم به مغز
یکی از نوآوری‌های کلیدی این پژوهش، انتخاب مسیر تحویل دارو است. به‌جای تزریق سیستمیک که میتواند باعث توزیع گسترده و سمیت سیستمیک شود، محققان نانودراپ‌ها را به‌صورت داخلبینی اعمال کردند. تصویربرداری و تحلیل بافتی نشان میدهد که نانوذرات از طریق مسیرهای عصب‌جمجمه‌ای—شاخهٔ اصلی عصب صورت—به سمت مغز حرکت می‌کنند و در نواحی پیرامون سلولهای ایمنی مرتبط با تومور تجمع می‌یابند. این تحویل هدفمند میزان انتقال به اندام‌های دیگر را کاهش میدهد و خطر فعالسازی ایمنی خارج از هدف یا سمیت سیستمیک را پایین می‌آورد.
از منظر فارماکوکینتیک، مسیر بینی-به-مغز (nasal-to-brain) میتواند زمان رسیدن دارو به بافت هدف را کوتاه‌تر کند و از تخریب وسیعِ مولکول‌ها در گردش سیستمیک جلوگیری نماید. در مطالعات تصویربرداری، جمع‌شدن ذرات در اطراف تومور و سلولهای ایمنی مرتبط با آن مشهود بود، که این امر تأیید میکند تحویل داخلبینی میتواند دارورسانی موضعی و متمرکز را فراهم آورد.
در مدلهای موشی، یک یا تنها چند دوز از اس‌ان‌ای‌های داخلبینی که STING را فعال می‌کردند، در ترکیب با داروهایی که فعالیت سلولهای T را افزایش می‌دهند، منجر به پاکسازی تومورها و ایجاد ایمنی طولانی‌مدت علیه تومور شد. نکته مهم این است که درمان، سلولهای ایمنی را به‌طور اختصاصی در ناحیه تومور فعال کرد و از فعالسازی گسترده سیستمیک که میتواند عوارض جدی ایجاد کند، اجتناب نمود. این الگوی پاسخ موضعی با حداقل انتقال به کبد، طحال یا سایر اندام‌ها همراه بود که نشان‌دهنده پتانسیل کاهش سمیت سیستمیک در رویکرد تحویل داخلبینی است.
از میز آزمایشگاه تا چشم‌انداز بالینی: پیامدها و گام‌های بعدی
الکساندر اچ. استگ، استاد و معاون پژوهشی بخش جراحی اعصاب در دانشگاه واشینگتن، این پروژه را تلاشی برای ایجاد روشی غیرتهاجمی توصیف کرد که بتواند دفاع ایمنی مغز را علیه گلیوبلاستوم به‌صورت موضعی به‌کار اندازد. هرچند نتایج در حیوانات امیدوارکننده است، استگ و همکاران هشدار می‌دهند که فعالسازی تنها مسیر STING به‌تنهایی به احتمال زیاد درمان کامل نخواهد بود، زیرا گلیوبلاستوم از مکانیزم‌های متعددی برای سرکوب ایمنی استفاده میکند. به همین دلیل تیم تحقیقاتی در تلاش است اس‌ان‌ای‌ها را به‌گونه‌ای تقویت کند که بتوانند چند مسیر ایمنی را به‌طور همزمان تحریک کنند و همچنین ویژگی‌های هدفگیری بیشتری ارائه دهند.
این کار که در نشریه PNAS منتشر شده، مسیر احتمالی برای ایجاد ایمونوتراپی‌های ایمن‌تر و متمرکزتر برای سرطان‌های مغزی دشوار را نشان میدهد. فراتر از گلیوبلاستوم، فناوری نانودراپ داخلبینی میتواند برای سایر تومورهای نورولوژیک یا اختلالاتی که در آنها مدولاسیون محلی ایمنی مطلوب است، تطبیق داده شود. از جمله کاربردهای بالقوه می‌توان به حمل داروها یا عوامل ایمونومدولاتور به نواحی محدود مغز، درمان عفونت‌های مغزی موضعی یا حتی تقویت پاسخ ایمنی در بیماری‌های دژنراتیو با مؤلفه ایمنی اشاره کرد.
چالشهای بعدی و چشم‌اندازهای فناوری
- موانع ترنسلاتیونال: تبدیل یک فرمولاسیون آزمایشگاهی به محصول قابل تولید صنعتی نیازمند مقیاسبندی تولید نانوذرات، تضمین ایمنی در حیوانات بزرگتر و انسان و گذر از الزامات نظارتی است؛ هر یک از این مراحل چالش‌ها و هزینه‌های خاص خود را دارد و باید به‌دقت برنامه‌ریزی و اجرا شود.
- استراتژیهای ترکیبی: ترکیب نانودراپهای فعال‌کننده STING با مهارکننده‌های چک‌پوینت، تقویت‌کننده‌های سلول T یا پرتوهای هدفمند میتواند به عبور از سرکوب ایمنی تومور کمک کند؛ آزمایش ترکیب‌ها و تعیین ترتیب و دوز بهینه درمان‌ها از مسائل کلیدی در توسعه بالینی خواهد بود.
- دقت هدفگیری: بهبود مسیرهای انتقال از بینی به مغز و توسعه فن‌آوری‌هایی که امکان نشانه‌گیری دقیق نواحی مختلف توموری را بدون تأثیر بر بافت سالم فراهم کنند، حیاتی است. این شامل بررسی تفاوت‌های آناتومیکی بین گونه‌ها، تغییرات فردی در بیماران و طراحی نانوذرات با لیگاندهای هدف‌گیر مخصوص میشود.
تصور کنید روزی فرا برسد که یک افشانه غیرتهاجمی بینی به سیستم ایمنی کمک کند تا تومورهای مغزی را ببیند و حذف کند—این مطالعه گامی مهم در این مسیر محسوب میشود، هرچند توسعه بالینی دقیق و آزمونهای طولانی‌مدت برای اثبات ایمنی و اثربخشی در انسان همچنان ضروری است. در ادامه، مطالعات روی حیوانات بزرگتر، آزمایش‌های سمیت مزمن، و طراحی کارآزماییهای بالینی فاز I برای تعیین دوز ایمن و پاسخ‌های ایمنی مورد نیاز خواهد بود تا این فناوری بتواند از آزمایشگاه به بالین منتقل شود.
منبع: smarti
نظرات
اتو_ر
تصویر یه افشانه بینی که تومور رو پاک کنه، جالب و کمی رویاییه. راه بالینی طولانیه، باید تاکید رو ایمنی بذارن و صبور باشیم.
پمپزون
ایده جذابه ولی زبونم لال، همیشه مقیاسبندی و تولید نانوذرات مشکل میشه، یه ذره اغراق شده بنظر میاد، امّا امیدوارم موفق شن
آرمان
آیا واقعاً مسیر بینی به مغز در انسان به اندازه موش امن و قابل اعتماد هست؟ سوالام زیادن، شواهد بالینی میخوام...
بیونیکس
منطقش رو می‌فهمم، تبدیل تومور سرد به گرم ایده خوبیه. اما کلی مورد، تست و بهینه‌سازی لازمه، عجله نکنن.
رودکس
وای، نانو اسپری بینی که مستقیم مغز میره؟ اگر واقعا اثر کنه معجزه‌ست... امیدوارم عوارض کم باشه، خیلی کنجکیم!
ارسال نظر