10 دقیقه
نمونههای کوچک مغز که در محیط آزمایشگاه پرورش یافتهاند، افق جدیدی برای بررسی اختلالات روانپزشکی پیش روی پژوهشگران گذاشتهاند. با اندازهگیری سیگنالهای الکتریکی ضعیف در ارگانوئیدهایی به اندازه نخود، دانشمندان توانستهاند الگوهای ظریف ارتباط عصبی مرتبط با شیزوفرنی و اختلال دوقطبی را از هم تفکیک کنند — تفاوتهایی که بهصورت آسیب ساختاری آشکار دیده نمیشوند. در ادامه به این میپردازیم که این یافتهها چه معنایی میتواند برای تشخیص و درمان شخصیسازیشده داشته باشد.
چرا ارگانوئیدها اهمیت دارند: مدلی نو برای بیماریهای مرموز
شیزوفرنی و اختلال دو قطبی میلیونها نفر را در جهان تحت تأثیر قرار میدهند، اما رد زیستشناختی مشخص و یکپارچهای برای آنها هنوز بهطور کامل تعریف نشده است. برخلاف بیماری پارکینسون که تغییرات مرتبط با دوپامین قابل اندازهگیری است، تشخیصهای روانپزشکی همچنان تا حد زیادی بر ارزیابی رفتاری و مصاحبههای بالینی تکیه میکنند. همین عدم قطعیت باعث دوران طولانی از آزمون و خطای دارویی و تعدیلهای مکرر درمانی میشود.
ارگانوئیدها — خوشههای سه میلیمتری از بافت مغزی کشتشده در آزمایشگاه که از سلولهای خود بیمار مشتق میشوند — میانجی تجربی جدیدی ارائه میدهند. این ارگانوئیدها از سلولهای خون یا پوست بیمار که بازبرنامهریزی شده و به سلولهای بنیادی تبدیل شدهاند ساخته میشوند و میتوانند انواع سلولی و اتصالاتی را فراهم کنند که شباهتهایی به قشر پیشپیشانی انسان دارند. قشر پیشپیشانی نقش کلیدی در برنامهریزی، تصمیمگیری و شناخت پیچیده ایفا میکند و بنابراین مطالعهٔ فعالیت شبکهای آن برای درک مکانیزمهای اختلالات روانی حیاتی است.
از منظر زیستپزشکی و مدلسازی بیماری، ارگانوئیدها امکان پالایش آزمایشها و مطالعهی بیماریها در مقیاسی میان تکسلول و تصویربرداری تماممغز را فراهم میکنند. این مدلهای in vitro قابلیت بازسازی برخی جنبههای رشد نوروسکوپی، الگوی بیان ژنی، و رفتار شبکهای را دارند که مطالعهٔ فیزیولوژی و پاسخ به درمان را تسهیل میکند. برای پژوهشهای مربوط به بیومارکرهای نوروفیزیولوژیک و صفحهبندی داروییِ شخصیشده، ارگانوئیدها ابزاری بسیار امیدوارکننده هستند.
چگونه پژوهشگران به مغزهای کوچک گوش کردند
در یک مطالعهٔ اخیر که در نشریهٔ APL Bioengineering منتشر شد، تیمی از دانشگاه جانز هاپکینز به سرپرستی مهندس زیستپزشکی آنی کاتوریا فعالیت عصبی ارگانوئیدهایی را ثبت کردند که از افرادی با شیزوفرنی، افراد مبتلا به اختلال دوقطبی و کنترلهای سالم تهیه شده بود. این ارگانوئیدها روی میکروچیپهایی قرار گرفتند که مجهز به آرایههای چندالکترودی (multi-electrode arrays) بودند — چیزی شبیه به نسخهٔ کوچکشدهٔ الکتروانسفالوگرام (EEG) که پیکها، ریتمها و ترتیب زمانیِ سیگنالهای الکتریکی در بافت را ضبط میکند.
Annie Kathuria
بهجای جستوجوی ناهنجاریهای ساختاری واضح، تیم تحقیق بر الکتروفیزیولوژی تمرکز کرد: زمانبندی، الگو و هماهنگی سیگنالهای الکتریکی که نورونها برای ارتباط از آن استفاده میکنند. آنها این ضبطها را با الگوریتمهای یادگیری ماشین جفت کردند تا الگوهای چندبعدی و ظریفی را که در تعداد زیادی ویژگی سیگنال پنهاناند، شناسایی کنند. این رویکرد به پژوهشگران اجازه میدهد تا بهجای تکیه بر تنها یک متغیر، پروفایلهای ترکیبی از ویژگیهای فایربال و سینکرونیزاسیون شبکهای را مدلسازی کنند.
در عمل، آرایههای میکروالکترودی مانند یک شبکه از حسگرهای کوچک عمل میکنند که سیگنالها را در نقاط متعدد و با رزولوشن زمانی بالا برداشت میکنند. تحلیل این دادههای پرحجم نیازمند پیشپردازش دقیق، پالایش نویز، کشف رویدادهای پیک و استخراج ویژگیهایی مانند نرخ شلیک (firing rate)، فاصله میان پیکها (inter-spike interval)، توان طیفی و شاخصهای همبستگی شبکهای است. سپس مدلهای یادگیری ماشین از جمله الگوریتمهای طبقهبندی و شبکههای عصبی، این ویژگیهای پیچیده را برای یافتن الگوهای مرتبط با هر اختلال ارزیابی میکنند.
امضاءهای الکتریکی متمایز برای اختلالات مختلف
تحلیل دادهها نشان داد که ارگانوئیدهای مشتق از بیماران شیزوفرنی و بیماران دوقطبی ترکیبهای منحصربهفردی از نرخهای شلیک، زمانبندی پیکها و رفتار هماهنگشدهٔ شبکه تولید میکنند. این امضاءها بهصورت یک نشانگر تکمحوره قابل تفسیر نبودند، بلکه پروفایلهای پیچیدهای بودند — تغییر در چندین پارامتر که در کنار هم مانند یک اثر انگشت تشخیصی عمل میکردند.
با استفاده از همین ویژگیهای الکتروفیزیولوژیک، پژوهشگران توانستند منشأ ارگانوئیدها را با دقت حدود 83٪ طبقهبندی کنند. هنگامی که تحریک الکتریکی ملایم برای تحریک پاسخهای اضافی اعمال شد، دقت طبقهبندی به تقریباً 92٪ افزایش یافت — نشانهٔ روشنی از این که دینامیکهای شبکه عصبی خودِ اطلاعات مربوط به نوع اختلال را حمل میکنند. چنین یافتهای اهمیت مفهوم «بیومارکرهای عملکردی» را در کنار بیومارکرهای مولکولی و ژنتیکی برجسته میکند.
این امضاهای الکتریکی شامل مشخصههایی مانند تغییرات فرکانسی در باندهای نوسانی، افت و خیزِ همزمانی بین خوشههای نورونی، و تفاوت در الگوهای پاسخ فاز-قوت بودند که مجموعاً تصویر دقیقی از وضعیت عملکردی شبکه ارائه دادند. همچنین مطالعهٔ چگونگی تغییر این امضاها در پاسخ به تحریک یا مواد رواندارویی نکات عملی برای آزمایش درمانها فراهم میآورد.
این دستاورد چه معنایی برای بیماران و پزشکان دارد
اگرچه مطالعهٔ اولیه از نمونههایی تنها از حدود دوازده بیمار استفاده کرد، پیامدهای آن قابل توجه است. در صورتی که این نتایج در کوهورتهای بزرگتر و متنوعتر تأیید شوند، الکتروفیزیولوژی ارگانوئیدها میتواند عدمقطعیت تشخیصی را کاهش دهد و مدت زمان دورهٔ آزمون و خطا برای داروها را کوتاه کند. بهجای ماهها آزمون درمانهای مختلف، روزی ممکن است پزشکان داروها را مستقیماً بر روی ارگانوئیدهای مشتق از بیمار آزمایش کنند تا پیشبینی کنند کدام درمانها میتوانند الگوی الکتریکی بافت را به حالت نزدیکتری به حالت سالم سوق دهند.
برای نمونه، کلوزاپین یک داروی ضدروانپریشی رایج برای شیزوفرنی است، اما تقریباً 40٪ از بیماران به آن پاسخ نمیدهند. غربالگری دارویی مبتنی بر ارگانوئید میتواند مشخص کند کدام بیماران احتمالاً به کلوزاپین پاسخ نمیدهند و پیش از مواجههٔ بیمار با عوارض جانبی و داروی ناکارآمد، گزینههای درمانی یا تنظیم دوز مناسبتری پیشنهاد کند. این رویکرد میتواند به بهینهسازی مسیر درمانی، کاهش هزینههای مراقبت سلامت و ارتقای کیفیت زندگی بیماران منجر شود.
علاوه بر پیشبینی پاسخ دارویی، این روش میتواند برای کشف بیومارکرهای پروگنوز و ارزیابی اثر بخشی ترکیبات دارویی جدید در مراحل پیشبالینی کاربرد یابد. احتمال دارد در آینده نزدیک، صفحات آزمایشی ارگانوئیدی بهعنوان بخشی از جریان بالینی پیشبالینی برای روانپزشکی شخصیشده پذیرفته شوند.
زمینهٔ فنی: میکروچیپها، میلین و یادگیری ماشین
ارگانوئیدهای این مطالعه حاوی انواع گوناگونی از سلولهای عصبی بودند، از جمله سلولهای تولیدکنندهٔ میلین که سرعت انتقال سیگنال را افزایش میدهند — ویژگی مهمی زیرا میلینهشدن بر زمانبندی و هماهنگی در شبکههای عصبی اثر میگذارد. وجود این سلولها باعث میشود که الگوهای زمانی ضبطشده واقعگرایانهتر و نزدیکتر به آنچه در بافت زنده رخ میدهد باشند.
آرایههای میکروالکترودی مانند شبکهای از حسگرهای ریز عمل میکنند و مجموعه دادهای با وضوح بالا تولید میکنند. مدلهای یادگیری ماشین سپس از میان صدها ویژگی سیگنالی عبور میکنند تا الگوهای مداوم و قابلاتکا را بیابند که تحلیل انسانیِ سطحی ممکن است آنها را نادیده بگیرد. فرآیند شامل انتخاب ویژگی، ارزیابی اهمیتیِ ویژگیها، اعتبارسنجی متقابل و جلوگیری از بیشبرازش (overfitting) است تا الگوهای استخراجشده قابلیت تعمیمیافتگی در جمعیتهای گستردهتر را داشته باشند.
ترکیب الکتروفیزیولوژی با ارگانوئیدهای مشتق از بیمار بخشی از روندی گستردهتر در علوم اعصاب است: ادغام روشهای پیشرفتهٔ کشت سلولی، میکروالکترونیک و تحلیلهای محاسباتی برای کاوش عملکرد مغز در مقیاسی میان تکسلول و تصویر کامل مغز. این تلفیق فناوریها امکان مطالعهٔ همزمان ساختار، عملکرد و پاسخ دارویی را فراهم میسازد و دادههای چندوجهی تولید میکند که برای توسعهٔ بیومارکرهای چندمدالی (multi-modal biomarkers) ارزشمند هستند.
خط بالینی و گامهای بعدی
تیم کاتوریا در همکاری با جراحان مغز و اعصاب، روانپزشکان و دیگر علوم اعصابپژوهان در دانشکده پزشکی جانز هاپکینز در حال جذب بیماران بیشتر و گسترش کتابخانهٔ ارگانوئیدها است. آزمایشهای آینده مجموعهای از داروهای روانپزشکی را در غلظتهای متغیر آزمایش خواهند کرد تا ببیند هر درمان چگونه اثر انگشت الکتریکی ارگانوئید را به سمت وضعیت سالم منتقل میکند. چنین پلتفرمی میتواند بهعنوان یک بستر پیشبالینی برای روانپزشکی شخصیشده عمل کند.
علاوه بر این، توسعهٔ استانداردهای آزمایشگاهی برای تولید ارگانوئیدها، پروتکلهای ضبط الکتروفیزیولوژی و چارچوبهای تحلیلی یادگیری ماشین برای حصول اطمینان از تکرارپذیری و قابلیت کاربرد بالینی الزامی است. مطالعات کنترلشدهٔ بزرگ و چندمرکزی، همراه با ادغام دادههای ژنتیکی، بیان ژن، و تصویربرداری بالینی، به اعتبارسنجی و ارتقای قابلیت اتکا و کارایی این رویکرد کمک خواهند کرد.
در نهایت، باید مسیرهای اخلاقی، تنظیمی و اقتصادی برای ورود این فناوری به جریان بالینی نیز طراحی شود؛ از جمله مسائل مربوط به مالکیت نمونهٔ زیستی، حریم خصوصی دادههای مولکولی و هزینهٔ اجرای آزمایشهای پیشبینیکننده در نظامهای مراقبت سلامت مختلف.
نظر کارشناسی
«این رویکرد شیوهٔ تفکر ما دربارهٔ بیماریهای روانی را تغییر میدهد»، دکتر میریام سانتوس، نظریهپرداز بالینی علوم اعصاب که در این مطالعه مشارکت نداشته است، میگوید. «بهجای جستوجوی یک ژن جهشیافته واحد یا یک ضایعهٔ مشخص، اکنون میتوانیم اختلال عملکرد شبکهای پویا را در بافت مشتق از بیماران اندازهگیری کنیم. این گامی اساسی بهسوی روانپزشکی دقیق است، جایی که درمان بر اساس فیزیولوژی عصبیِ خودِ بیمار هدایت میشود.»
دیدگاههای تخصصی مشابه تأکید میکنند که ترکیب دادههای عملکردی ارگانوئیدی با اطلاعات ژنتیکی و بالینی میتواند به توسعهٔ بیومارکرهای قابلاعتماد منجر شود که پزشکان را در تصمیمگیریهای دارویی و پروگنوز بالینی یاری دهد. همچنین، این رویکرد میتواند منجر به شناسایی زیرگروههای زیستی در اختلالات بالینی شود که در حال حاضر صرفاً بر مبنای نشانههای رفتاری طبقهبندی میشوند.
پیامدهای گسترده و محدودیتها
اگرچه نویدبخش است، مطالعات ارگانوئیدی محدودیتهای مشخصی دارند. ارگانوئیدها مدلهای سادهشدهای هستند و فاقد معماری کامل مغز، رگهای خونی و اتصالهای بلندبرد (long-range connectivity) هستند. همین فقدان مواردی مانند رگزایی، سیستم ایمنی و اتصالهای سیناپتیک کلان میتواند تفسیر نتایج را پیچیده کند. همچنین، اندازهٔ کوچک نمونهها میتواند در مدلهای یادگیری ماشین منجر به بیشبرازش شود؛ بنابراین کوهورتهای بزرگتر و متنوعتر ضروریاند تا نتایج بهطور موثق تعمیمپذیر شوند.
با وجود این محدودیتها، این روش روشن میسازد که محاسبات عصبیِ مختلشده در اختلالات روانی چگونه عمل میکنند و مسیرهای عملی برای آزمون دارو و توسعهٔ بیومارکرها باز میکند. با پیشرفت فناوری، ترکیب الکتروفیزیولوژی ارگانوئیدی با ژنتیک، تصویربرداری و دادههای بالینی میتواند به بیومارکرهای چندوجهی قدرتمندی منجر شود که راهنمایی برای مراقبت روانپزشکی سریعتر، ایمنتر و مؤثرتر باشند.
در مجموع، پژوهشهای فعلی نشان میدهند که ارگانوئیدها و ضبطهای الکتروفیزیولوژیک میتوانند شکاف میان مدلهای حیوانی، مطالعات سلولی ساده و دادههای بالینی را پر کنند و بهتدریج به ابزارهایی برای تصمیمگیریهای درمانی بالینی تبدیل شوند. اما تحقق کامل این وعده مستلزم کار بینرشتهای، استانداردسازی، و مطالعات مقیاسپذیر است تا این فناوری به مرحلهٔ بالینی و استفادهٔ عمومی برسد.
منبع: scitechdaily
نظرات
مکس_
اگر بشه داروها رو رؤی ارگانوئید امتحان کرد، یعنی کمتر دورههای آزمون و خطا، یه امید واقعی... ولی امیدوارم هزینه و مسائل اخلاقی هم فکر بشن
نیما
کمی هایپ شده به نظر میاد، 83٪ خوبه ولی هنوز جای خطا هست، وقتی تحریک میدن شد 92؟ یعنی شرایط آزمایش تاثیر زیادی داشته، باید مستقل تکرار بشه.
تریپم
نقد متوازن، نوید داره و در عین حال محدود؛ رگیابی، ایمنی، اتصالهای بلند برد رو که ندارن، پس نتیجهگیری محتاطانه لازمه.
بیونکس
تو آزمایشگاه ما ارگانوئید داشتیم اما این سطح از آرایه و ML رو نه، خوشحال شدم میبینم دارن الکتروفیزیولوژی رو با تحلیل پیشرفته ترکیب میکنن، امیدوارم مقیاسپذیر باشه
توربو
منطقیشه به نظرم، ولی تا وقتی استاندارد نباشه و تکرارش نکنن، عملا تو کلینیک کاربرد نداره... صبر لازمه.
کوینپ
این جدیه یا از رو ۱۲ نمونه الکی نتیجه گرفتن؟ یعنی نمونه خیلی کمه، باید کوهورت بزرگتر باشه، وگرنه overfitting میشه ساده
رودکس
وااای، مغز کوچولو تو آزمایشگاه؟! فکرشو نمیکردم تا این حد جزئیات الکتریکی بشه دید، اگه واقعا بتونن درمانها رو شخصیسازی کنن زندگی خیلیا عوض میشه...
ارسال نظر