10 دقیقه
پژوهشگران مؤسسه MIT و مؤسسه Broad روش نوینی ارائه کردهاند که میتواند جنبههایی از سیستم ایمنی آسیبدیده در اثر پیری را بهطور موقت باززنده کند؛ آنها با برنامهریزی مجدد کبد، از این عضو خواستهاند تا سیگنالهایی تولید کند که معمولاً توسط تیموس ترشح میشوند. با استفاده از mRNA کوتاهعمرِ بستهبندیشده در نانوذرات لیپیدی، گروه تحقیقاتی سلولهای کبدی را تحریک کردند تا محیطی را فراهم سازند که از بلوغ سلولهای T پشتیبانی کند؛ نتیجه افزایش پاسخ به واکسنها و تقویت ایمونوتراپی سرطان در موشها بود.
تشویق کبد به تولید برخی سیگنالهای خاص که معمولاً از تیموس منتشر میشوند میتواند تا حدی کاهش تعداد لنفوسیتهای T وابسته به سن را جبران کند و قدرت پاسخ ایمنی به واکسنها را بهبود بخشد؛ این ایده در زمینه تقویت ایمنی سالمندان و بهبود اثربخشی واکسیناسیون اهمیت دارد.
تبدیل کبد به یک «کارخانه» ایمنی موقت
تیموس — غدهٔ کوچکی که در جلوی قلب قرار دارد — محل اصلی توسعه سلولهای T در بدن است. وقتی لنفوسیتهای T نابالغ از تیموس عبور میکنند، فرآیند انتخاب و شکلگیری روی آنها انجام شده و در نهایت به مجموعهای متنوع از سلولهای T بالغ تبدیل میشوند که قادر به شناسایی طیف گستردهای از پاتوژنها و سلولهای غیرطبیعی هستند. اما از اوایل بزرگسالی، تیموس بهتدریج کوچک میشود؛ این پدیده که ‹thymic involution› نامیده میشود باعث میشود که تا حدود سن 75 سالگی در بسیاری از افراد کارایی تیموس به شدت کاهش یابد و تولید سلولهای T جدید کم شود.
بهجای تلاش برای رشد دوباره یا پیوند بافت تیموسی، تیم MIT سوال دیگری مطرح کرد: آیا میتوان یک عضو دیگر را بهطور موقت برنامهریزی کرد تا همان سیگنالهایی را تولید کند که معمولاً توسط تیموس ترشح میشوند؟ کبد بهعنوان یک گزینه جذاب ظاهر شد. کبد حتی در افراد مسن هم تحمل تولید پروتئین را دارد، بخش بزرگی از جریان خون بدن (از جمله پیشسازهای ایمنی در گردش) را دریافت میکند و رساندن mRNA به هپاتوسیتها از طریق نانوذرات لیپیدی در عمل بالینی قبلاً بهعنوان یک مسیر عملی شناخته شده است.
«رویکرد ما بیش از آنکه یک روش بازسازی پیچیده باشد، یک راه حل مصنوعی است»، فنگ ژانگ، نویسنده ارشد مقاله و استاد MIT، گفت. «ما در حال مهندسی بدن هستیم تا ترشح فاکتورهای تیموسی را تقلید کند.»
چگونگی عملکرد درمان mRNA
تیم تحقیقاتی سه علامت حیاتی تیموسی — DLL1، لیگاند FLT-3 و اینترلوکین-7 (IL-7) — را بهصورت کدگذاریشده در مولکولهای mRNA درون نانوذرات لیپیدی قرار داد. هنگامی که این نانوذرات به درون جریان خون تزریق میشوند، تمایل دارند در کبد تجمع یابند و هپاتوسیتها mRNA را جذب کرده و آن را به پروتئین ترجمه میکنند. از آنجا که mRNA بهطور ذاتی گذراست، کبد بهعنوان یک کارخانه موقت عمل میکند و این فاکتورها را برای مدت محدودی ترشح مینماید، بدون آنکه تغییرات دائمی در سلولها ایجاد شود؛ این ویژگی، مزیت مهمی در کاهش ریسکهای بلندمدت تیترِ تولید فاکتور است.
چرا این سه فاکتور انتخاب شدند؟
- DLL1 در مسیر سیگنالینگ Notch مشارکت میکند؛ مسیری که برای اختصاص پیشسازها به شاخه سلولهای T ضروری است و نقش مهمی در تعیین سرنوشت لنفوبلاستها دارد.
- لیگاند FLT-3 از بقای پیشسازهای اولیه و گسترش آنها حمایت میکند و به حفظ جمعیت کافی پیشساز برای ورود به مسیر لنفوسیتهای T کمک میکند.
- IL-7 یک سایتوکاین شناختهشده است که بقایا، تکثیر و هموستازی سلولهای T را تقویت میکند و برای حفظ جمعیت سلولهای T نایو و حافظه حیاتی است.
محققان گزارش میدهند که تحویل ترکیبی هر سه فاکتور چندین جنبه از محیط تیموسی را بازتولید میکند؛ چیزی که هر فاکتور بهتنهایی قادر به انجام کامل آن نیست. به بیان دیگر، تعامل میان مسیرهای سیگنالی مختلف لازم است تا نه تنها خطی از تولید سلولهای T فعال شود، بلکه تنوع و کیفیت رپرتوار T-cell receptor (TCR) نیز حفظ گردد — این نکته برای پاسخهای ایمنی موثری که علیه پاتوژنها و تومورها مورد نیاز است، حیاتی است.
شواهد باززایی ایمنی در موشهای پیر
برای آزمون فرضیه، محققان موشهای 18 ماهه را — سطحی که معادل حدوداً پنجاه تا شصت سالگی انسان در بسیاری از جنبههای ایمنی در نظر گرفته میشود — با تزریقهای مکرر فرمولاسیون mRNA طی یک دورهٔ چهار هفتهای درمان کردند. از آنجایی که اثر mRNA گذراست، برای حفظ تولید فاکتورها در مدت زمان لازم جهت بلوغ سلولهای T جدید، تجویزهای متعدد ضروری بود؛ طراحی دوز و فاصله میان تزریقات از پارامترهای کلیدی مطالعات دوزیابی در مدل حیوانی بهشمار میرود.
پس از درمان، موشهای تحت درمان جمعیتهای بزرگتر و متنوعتری از سلولهای T نشان دادند. هنگام واکسیناسیون با یک آنتیژن مدل (اوآلبومین)، موشهای مسن که فرمولاسیون mRNA هدایتشونده به کبد را دریافت کرده بودند، تقریباً دو برابر لنفوسیتهای کشندهٔ اختصاصی آن آنتیژن را نسبت به گروه کنترل تولید کردند؛ این تفاوت نشاندهندهٔ پاسخ واکسنی قویتر و متمرکزتر است که میتواند در زمینه واکسیناسیون سالمندان اهمیت داشته باشد.
تیم همچنین کارکرد روش را در زمینه درمان سرطان بررسی کرد. موشهای پیر را با تومور ایمپلنت کردند و سپس با یک بازدارندهٔ «checkpoint» از نوع PD-L1 درمان نمودند؛ این طبقه از داروها بهمنظور برداشتن ترمزهای سرکوبگر بر سلولهای T طراحی شدهاند. موشهایی که پیش از درمان با بازدارندهٔ checkpoints، رژیم mRNA کبدی را دریافت کرده بودند، نرخ بقا و طول عمر چشمگیری نسبت به موشهای دریافتکنندهٔ تنها بازدارنده نشان دادند؛ این امر دلالت بر تقویت توانایی ایمنی علیه تومور دارد و نشان میدهد بازآموزی موقت محیط ایمنی میتواند حساسیت به ایمونوتراپی را در بافتهای پیر افزایش دهد.
معنی نتایج و گامهای بعدی
این نتایج نویدبخش یک استراتژی عملی برای افزایش استقامت ایمنی در جمعیتهای مسن است — نه از طریق ویرایش دائمی اندامهای ایمنی، بلکه با تکمیل موقت بدن توسط سیگنالهای توسعهای که از دست رفتهاند. این تکنیک بر پلتفرمهای مدرن تحویل mRNA تکیه دارد — همان دیکتهای که در واکسنهای اخیر دیده شد — و این ممکن است مسیر ترجمهٔ بالینی را تسریع کند، چون تجربهٔ تولید و مسیرهای مقرراتی در این حوزه در حال حاضر وجود دارد.
بهنحو قابلتوجهی، محققان دریافتند که وجود هر سه فاکتور برای ایجاد مجموعهٔ کامل مزایا لازم است؛ حذف هر کدام از اجزا کارایی را کاهش داد. این مشاهدات پیچیدگی سیگنالینگ تیموسی را برجسته میکند و توضیح میدهد چرا درمانهای تکمولکولی پیشین در بازسازی کامل عملکرد ایمنی محدودیتهایی داشتهاند. به عبارت دیگر، بازسازی محیط تیموسی نیازمند مجموعهای هماهنگ از فاکتورهاست نه فقط افزایش یک یا دو سایتوکاین.
کارهای آینده شامل آزمون روش در مدلهای حیوانی بیشتر، بررسی تأثیرات بر بخشهای دیگر ایمنی مانند سلولهای B و جمعیتهای ذاتی (Innate) و جستجوی سیگنالهای تکمیلی است که میتواند پاسخ را تقویت یا اصلاح کند. مطالعات ایمنی و ایمنیشناسی (safety studies) از اهمیت حیاتی برخوردارند: تلاشهای قبلی برای تحویل سیستمیک فاکتورهای رشد پیامدهای جانبی نگرانکنندهای داشتهاند و هر ترجمهٔ انسانی باید مزایا را در مقابل خطرات بهدقت متعادل سازد؛ احتمالاتی همچون القای التهاب سیستمیک، پاسخهای ضد mRNA یا LNP، و تأثیرات ناخواسته بر هموستاز ایمنی باید بررسی شوند.
«اگر بتوانیم چیزی بهظاهر ضروری مانند سیستم ایمنی را بازگردانیم، امیدواریم بتوانیم به افراد کمک کنیم که برای مدت طولانیتری از بیماریها در امان بمانند»، ژانگ گفت و به تأثیر بالقوهٔ گستردهٔ این روش در صورت اثبات ایمنی و اثربخشی در انسان اشاره کرد.
مِیرکو فریدریش، پژوهشگر پیشین MIT و نویسندهٔ اصلی مقاله، اشاره کرد که این ایده از دیدگاه عملیِ زیستشناسی اندامها رشد کرده است: جذب یک اندام که میتواند بهصورت ایمن و گذرا کاری متفاوت انجام دهد، بهجای تلاش برای بازتولید پیچیدهٔ اندام. «با بالاتر رفتن سن، سیستم ایمنی شروع به کاهش میکند. ما خواستیم بیاندیشیم چگونه میتوانیم این نوع حفاظت ایمنی را برای دورهٔ طولانیتری حفظ کنیم.»
دیدگاه کارشناسان
دکتر الین موریسون، ایمونوجرونتولوژیست در یک مرکز پزشکی دانشگاهی بزرگ (که بهعنوان کارشناس مستقل نظر داده است)، گفت: «این مطالعه هوشمندانه کبد را با استفاده از فناوری mRNA بهنفع خود بازتخصیص میدهد تا مجموعهای ترکیبی از سیگنالها را ارائه دهد که زیستبوم تیموسی را تقلید میکند. این روش یک راهحل هنرمندانه برای مشکل کوچکشدن تیموس است و میتواند مکمل واکسنها و ایمونوتراپیهای سرطانی برای بزرگسالان مسن باشد — به شرط آنکه ایمنی بالینی تأیید شود. گذرا بودن بیان mRNA یک مزیت واضح در این زمینه است.»
پیامدهای گستردهتر و فناوریهای مرتبط
این کار در تقاطع چند روند معاصر قرار دارد: درمانهای mRNA، تحویل هدفمند نانوذرات و باززایی ایمنی. هر یک از این زمینهها در دههٔ گذشته بهسرعت رشد کردهاند و موانع فنی برای آزمایشات بالینی کاهش یافته است. از آنجا که تحویل mRNA از طریق نانوذرات لیپیدی در واکسنهای تصویبشده بهکار رفته است، مسیرهای مقرراتی و تخصص تولیدی وجود دارد که میتواند مطالعات مقدماتی بر انسان را تسهیل کند.
فراتر از پیری، برنامهریزی موقت اندامها برای ترشح مولکولهای سیگنالی مفید میتواند کاربردهایی در نقصهای ایمنی، بازیابی پس از شیمیدرمانی شدید یا تقویت کوتاهمدت اثربخشی واکسنها در دوران اوج اپیدمیها داشته باشد. با این حال، ترجمهٔ نتایج امیدبخش موشی به انسانها چالشبرانگیز است: دوزها، دینامیک ایمنی و پروفایلهای ایمنی میتوانند بین گونهها بسیار متفاوت باشند و باید به دقت مدلسازی شوند.
تیم MIT-Broad برنامهٔ کار پیشبالینی بیشتری دارد تا دوزبندی را اصلاح کند، لیست سیگنالهای حمایتی را گسترش دهد و پیامدهای بلندمدت بر هموستازی ایمنی را ارزیابی نماید. اگر این مراحل موفقیتآمیز باشند، این رویکرد ممکن است وارد آزمایشات انسانی اولیه شود که هدفشان تقویت ایمنی در بزرگسالان مسن یا گروههای آسیبپذیر است.
حفظ شایستگی ایمنی با افزایش سن میتواند حساسیت به عفونتها را کاهش دهد، پاسخ به واکسیناسیون را بهبود ببخشد و اثربخشی ایمونوتراپیهای سرطان را ارتقاء دهد. این مطالعه یک استراتژی مهندسی زیستی کوتاهمدت و خلاقانه را نشان میدهد که ممکن است بخشی از جعبهابزار آینده برای سالمندی سالمتر باشد؛ با این وجود، موفقیت بالینی وابسته به ارزیابی دقیق خطر-فایده، مانیتورینگ ایمنی و طراحی مناسب مطالعات بالینی خواهد بود.
منبع: scitechdaily
نظرات
میلاد_
اگه واقعا کار کنه، واکسن واسه سالمندها کلی فرق میکنه... سریعتر فاز بالینی ولی مراقب اثرات بلندمدت و خودایمنی باشن
پمپزون
فکر میکنم ایدهش منطقیه: برنامهریزی موقت عضو به جای بازتولید کامل، اما مطالعات ایمنی باید بسیار سختگیرانه باشه، هیچ عجلهای نباید کرد.
فینکو
یه ذره احساس میکنم بیش از حد خوشبینانه مطرح شده، نتایج موش عالیه اما فاصله تا کلینیکیه و هزینه، دسترسی هم مهمه، واقعگرا باشیم.
توربو
با LNP کار کردم، هدفگیری کبد عملییه. دوام کوتاه هم مزیت و هم ایراد داره، امیدوارم طراحی دوز خوب باشه، وگرنه دردسر میشه.
رودایکس
مبتکرانه و منطقی، mRNA پلتفرم واقعا مسیر ترجمه رو کوتاه میکنه، ولی کنترل زمانبندی و تکرار تزریق یه سوال بزرگه.
آرمین
این واقعا روی انسان جواب میده؟ تو موش خوب بودن، اما دوز، واکنش ایمنی و التهاب بین گونهها فرق داره، خیلی سوال بیجواب مونده.
بیونیکس
وااای، ایدهش مثل فیلمای علمی تخیلیه! کبد نقش تیموسو بازی کنه؟ اگه عوارض نداشته باشه، تحولی بزرگه، فقط نگران اثرات سیستمیکم.
ارسال نظر