8 دقیقه
یک واکسن تجربی جدید مبتنی بر mRNA در مدل‌های موشی اثرات ضدتوموری چشمگیری نشان داده است که با تحریک گسترده دستگاه ایمنی بهجای هدفگیری یک آنتی‌ژن توموری واحد عمل میکند. در ترکیب با مهارکنندههای نقاط کنترل ایمنی، این واکسن تومورهای مقاوم به درمان را به تومورهایی تبدیل کرد که کوچک می‌شوند یا ناپدید می‌گردند. در برخی از آزمایش‌های موشی، یک فرمول پیگیری حتی به‌عنوان یک درمان تک‌دارویی تومورها را به‌طور کامل حذف کرد. این پژوهش که در Nature Biomedical Engineering منتشر شد و توسط محققان دانشگاه فلوریدا رهبری شد، الگوی ممکن جدیدی برای واکسیناسیون سرطان و چشم‌انداز ساخت یک واکسن سرطانی آماده به‌کار (واکسن جهانی سرطان) را پیش می‌برد.
یافته‌های کلیدی و زمینه علمی
مطالعه نشان داد که یک فرمول mRNA با پلتفرم مشابه واکسنهای کووید-۱۹ میتواند دستگاه ایمنی را طوری آماده کند که به سرطان مانند یک عفونت ویروسی پاسخ دهد. بهجای رمزگذاری برای یک پروتئین جهش‌یافته اختصاصی تومور، واکسن یک پاسخ ایمنی عمومی شبیه ضدویروسی را درون تومورها القا میکند. این پاسخ شامل افزایش بیان PD-L1 در بافت تومور بود، تغییری که به‌طرز پارادوکسیکالی تومورها را نسبت به مهارکنندههای نقطه کنترل PD-1/PD-L1 حساس‌تر میسازد. وقتی با مهارکنندههای PD-1 همراه شد — داروهایی که معمولاً برای برداشتن ترمز از سلولهای T ضدتوموری استفاده می‌شوند — درمان ترکیبی در مدل‌های موشی باعث تحلیل قابل‌توجه تومورها شد. این کار با حمایت مالی از مؤسسات فدرال و منابع خصوصی، از جمله مؤسسه ملی بهداشت انجام پذیرفت.
الیاس سایور، دکترای پزشکی-دکترای مطالعات، انکولوژیست اطفال در UF Health و محقق مسئول، این نتایج را به‌عنوان مسیری احتمالی جایگزین برای جراحی، پرتو درمانی و شیمی‌درمانی در برخی سرطان‌های مقاوم توصیف کرد. هم‌نویسنده دواین میچل، دکترای پزشکی-دکترای مطالعات، بر تغییر مفهومی تأکید کرد: بهجای طراحی واکسن‌ها صرفاً برای مطابقت با جهش‌های تومور یا آنتیژنهای مشترک، می‌توان از mRNA برای بیدار کردن گسترده دفاع‌های ایمنی استفاده کرد تا سپس سلولهای توموری را شناسایی کنند.
چگونگی عملکرد واکسن عمومی mRNA
mRNA یا پیام‌رسان، نقشهٔ ساخت پروتئین‌ها درون سلول‌ها را حمل میکند. وقتی از طریق نانوذرات لیپیدی (lipid nanoparticles) منتقل میشود، واکسنهای mRNA می‌توانند به سلول‌ها دستور ساخت پروتئین‌های مشخص یا تولید سیگنال‌هایی بدهند که ایمنی ذاتی و اکتسابی را فعال می‌کنند. در این رویکرد عمومی، mRNA آنتی‌ژن نو-تشکیل اختصاصی تومور را رمزگذاری نمی‌کند؛ بلکه یک آبشار ایمنی قوی را راه می‌اندازد که سلولهای ارائه‌دهنده آنتی‌ژن را تحریک کرده و یک محیط التهابی موضعی در داخل تومور ایجاد میکند — مکانیسمی که برای واکسنهای ضد سرطان مبتنی بر mRNA و تولید واکنش‌های ایمنی ضدتومور حیاتی است.
نکات برجسته مکانیزم
- فعالسازی مسیرهای ضدویروسی ذاتی منجر به نفوذ و فعال‌شدن سلولهای T میشود.
- القای PD-L1 بر روی سلولهای توموری یا میکرو محیط تومور وضعیتی قابل هدفگیری برای مهارکنندههای PD-1/PD-L1 ایجاد میکند.
- سلولهای T خفته یا خسته که پیش‌تر قادر به حمله به سلولهای توموری نبودند، پس از تغییر محیط ایمنی موضعی می‌توانند دوباره فعال شده و به جمعیت‌های کشندهٔ تومور تبدیل شوند.
این مکانیزم نشان میدهد واکسن به‌عنوان یک سیگنال بیدارباش عمل میکند و تومورهای از نظر ایمنی سرد را به تومورهای گرم تبدیل میکند که به ایمونوتراپی‌های استاندارد پاسخ می‌دهند.
جزئیات آزمایش‌ها و نتایج
در مدل‌های موشی ملانوما که معمولاً در برابر مهارکنندههای نقاط کنترل مقاوم هستند، تیم پژوهشی رژیم‌های ترکیبی فرمول mRNA و مهارکنندههای PD-1 را آزمایش کرد. درمان ترکیبی نسبت به هر یک از عوامل به‌تنهایی باعث کوچک‌شدن قابل‌توجه تومورها شد. در آزمایش‌های پیگیری در مدل‌های سرطان پوست، استخوان و مغز، محققان یک فرمول عمومی mRNA متفاوت را به‌صورت تک‌دارویی ارزیابی کردند و در برخی موارد تحلیل کامل تومور را مشاهده کردند.
این مطالعه بر کارهای انسانی قبلی از همان گروه بنا شده است که در آن یک واکسن mRNA شخصیسازیشده به‌سرعت دستگاه ایمنی بیماران گلیوبلاستوما را بازبرنامه‌ریزی کرد تا به تومورهای خود حمله کنند. آن آزمایش اولیه از مواد توموری اختصاصی بیمار برای ساخت واکسنهای فردی استفاده کرد و اثبات کرد که واکسیناسیون mRNA میتواند پاسخ‌های ایمنی سریع و متمرکز بر تومور در انسان ایجاد کند. کار کنونی نشان میدهد که یک رویکرد غیرشخصی‌سازی‌شده و عمومی mRNA نیز میتواند با بازشکل‌دهی میکرو محیط تومور، اثرات اختصاصی ضدتومور ایجاد کند.
پیامدها برای واکسن جهانی سرطان و گام‌های بعدی
محققان این استراتژی را به‌عنوان مسیر سوم ممکن در توسعه واکسنهای سرطان توصیف می‌کنند؛ مسیری متمایز از واکسنهای مبتنی بر آنتیژنهای مشترک و واکسنهای کاملاً شخصیسازیشده نوآنتی‌ژن. یک واکسن عمومی mRNA میتواند به‌صورت مقیاس‌پذیر تولید شود و گزینه‌ای آماده (off-the-shelf) فراهم کند که بیماران را پیش از یا همراه با مهارکنندههای نقاط کنترل آماده میسازد. این رویکرد میتواند دسترسی را گسترش دهد و هزینه و زمان ساخت را در مقایسه با واکسنهای سفارشی کاهش دهد.
با این حال، موانع انتقالی متعددی باقی است. سوالات کلیدی شامل ایمنی و تحملپذیری در انسان، دوزینگ و فرمولاسیون بهینه، مدت زمان فعالسازی ایمنی، و شناسایی انواع تومور و زیرگروه‌های بیمارانی است که بیشترین بهره را می‌برند. تولید و کنترل کیفیت حامل‌های نانوذرات لیپیدی و ارزیابیهای تنظیمی نیز خطوط زمانی توسعه را شکل خواهند داد.
تیم پژوهشی در حال بهینه‌سازی فرمول‌ها و پیشروی به‌سمت مطالعات اولین-در-انسان است. محققان تأکید می‌کنند که استراتژی‌های ترکیبی با ایمونوتراپی‌های موجود اولویت بالایی دارند، زیرا به‌نظر می‌رسد واکسن تومورها را نسبت به مهارکنندههای نقاط کنترل حساس میکند.
دیدگاه کارشناسان
دکتر مایا کلاین، ایمنولوژیست و مروّج علمی، اشاره میکند: «این کار هیجان‌انگیز است چون از پلتفرم انعطاف‌پذیر mRNA برای بازبرنامه‌ریزی میکرو محیط تومور استفاده میکند. اگر ایمنی و کارآیی به انسان منتقل شود، یک واکسن عمومی mRNA میتواند به‌عنوان یک مکمل قابل‌گسترش برای ایمونوتراپی‌های کنونی به‌کار رود. اما آزمایش‌های بالینی باید با دقت عوارض جانبی مرتبط با سیستم ایمنی را رصد کنند و مشخص نمایند کدام سرطان‌ها بهترین پاسخ را نشان می‌دهند.»
فناوری‌های مرتبط و چشم‌انداز آینده
استراتژی عمومی mRNA وابسته به پیشرفت‌ها در تحویل نانوذرات لیپیدی، شیمی پایداری mRNA و درک بهتر ایمنوبیولوژی تومور است. این فناوری‌ها پس از استفاده گسترده از واکسنهای mRNA برای بیماری‌های عفونی به‌سرعت در حال تکامل‌اند. جهتهای آینده شامل ترکیب واکسنهای عمومی با ویروسهای اونکولیتیک، درمانهای سلولی انطباقی، یا تکنیک‌های تحویل موضعی برای افزایش اختصاصیت تومور و کاهش التهاب سیستمیک است. توسعه بیومارکرها نیز برای پیشبینی پاسخ و مدیریت ریسک حیاتی خواهد بود.
اگر آزمایش‌های انسانی وعده‌های پیش‌بالینی را تأیید کنند، این رویکرد میتواند نحوه آماده‌سازی تومورها برای پاسخ به ایمونوتراپی را تغییر دهد و تکمیلی مقیاس‌پذیر برای واکسنهای شخصیسازیشده و درمانهای هدفمند فراهم آورد.
نتیجه‌گیری
مطالعه دانشگاه فلوریدا نشان میدهد که یک واکسن عمومی mRNA میتواند پاسخ‌های ایمنی را به حرکت درآورد که تومورهای مقاوم را به تومورهایی آسیب‌پذیر در برابر حمله تبدیل میکند، به‌خصوص وقتی همراه با مهارکنندههای نقطه کنترل PD-1 استفاده شود. با تحریک ایمنی شبیه ضدویروسی بهجای رمزگذاری آنتیژنهای اختصاصی تومور، این رویکرد راه جدیدی به سوی واکسنی بالقوه جهانی برای سرطان گشوده است. بهبودهای فرمولاسیون و گذار به مطالعات بالینی انسانی تعیین خواهد کرد که آیا نتایج برجسته در موش‌ها قابل‌انتقال به درمانهای ایمن و مؤثر برای بیماران با سرطان‌های دشوار به درمان هستند یا خیر.
منبع: scitechdaily
.avif)
نظرات