10 دقیقه
یک سرقت سلولی آرام در بسیاری از مردان با افزایش سن رخ میدهد: گروههایی از سلولها کروموزوم Y خود را از دست میدهند و به حیات ادامه میدهند. این موضوع در نگاه اول بیخطر بهنظر میرسد—در پایان، کروموزوم Y نسبت به بقیه کروموزومها ژنهای نسبتاً کمتری دارد—اما پیامدهای آن فراتر از تعیین جنسیت است. پژوهشهای نوین اکنون نشان میدهند این الگوی موزائیکیِ از دست رفتن Y (معروف به LOY) با بیماری قلبی، تحلیل عصبی، نتایج بدتر سرطان و حتی کوتاهتر شدن طول عمر مرتبط است. این یافتهها دیدگاه ما نسبت به نقش کروموزوم Y در سلامت و پیری را بازتعریف میکنند و اهمیت آن را بهعنوان یک عامل بالقوه در بیومارکرهای پیری و بیماری نشان میدهند.
این پدیده که معمولاً به اختصار LOY (از دست دادن Y) نامیده میشود، یک کنجکاوی نادر نیست. آزمونهای ژنومی مدرن که توانایی خوانش تکسلولی و رصد حضور کروموزومها در بافتها را دارند، نشان میدهند که بخش بزرگی از مردان مسن جمعیتهایی از سلولها را دارند که فاقد کروموزوم Y هستند. فراوانی این حالت با افزایش سن بالا میرود: تقریباً ۴۰٪ مردان در سن ۶۰ سال، LOY قابلتشخیصی در برخی از سلولهای خون دارند؛ و در دهه نهم زندگی این نسبت به حدود ۶۰٪ نزدیک میشود. عوامل محیطی مانند سیگار کشیدن، قرار گرفتن در معرض مواد سرطانزا و دیگر فشارهای اکسیداتیو یا توکسیک، روند را تسریع میکنند و احتمال بروز کلونهای فاقد Y را افزایش میدهند.
چرا LOY رخ میدهد؟ کروموزوم Y کوچک و ساختاری آسیبپذیر است. در تقسیم سلولی ممکن است بهدرستی جدا نشود و در یک قطعه محصورِ غشایی جا بماند که سلول آن را دفع میکند. اگر این اتفاق در یک سلول پیشساز (پروژنیتور) رخ دهد، هر سلول فرزند نیز فاقد Y خواهد بود و الگوی موزاییکی شکل میگیرد—بافتی که از کلونهای درهمتنیدهٔ مثبت و منفی نسبت به Y ساخته شده است. نکته عجیب اینکه در محیطکشت گاهی سلولهای فاقد Y رشد سریعتری نشان میدهند که میتواند نشانهای از برتری انتخابی در شرایط خاص باشد؛ این برتری ممکن است در بافتهای مسن یا در تومورها نیز خود را نشان دهد و باعث گسترش نسبی این کلونها شود.
پارادوکس ظاهری—چطور از دست دادن یک کروموزوم با این تعداد کم ژن میتواند مهم باشد؟—محرک تحقیقات گستردهای بوده است. دیدگاه کلاسیک آن را فراتر از تعیین جنسیت و اسپرمزایی ضرورتی کماهمیت میدانست. اما کروموزوم Y شامل حدود ۵۱ ژن کدکنندهٔ پروتئین و تعداد زیادی ترنسکریپت غیرکدکننده است. برخی از این ژنها در بافتهای مختلف بیان شده و در تنظیم ژنی و نگهداری دامنهٔ ژنومی نقش دارند؛ برخی دیگر بهعنوان سرکوبگرهای تومور عمل میکنند. نکته کلیدی اینکه بسیاری از ژنهای Y نسخههای همتا (پارالوگ) روی کروموزوم X دارند؛ وقتی سلولی Y را از دست میدهد، از داشتن دو نسخهٔ عملکردی (یکی مشتق از X و دیگری مشتق از Y) به یک نسخه کاهش مییابد که میتواند تعادلهای تنظیمی ظریف را برهم زند و حساسیتهای جدیدی ایجاد کند. این تغییرات میتوانند روی پاسخ به استرسهای DNA، تنظیم چرخه سلولی و مکانیسمهای ایمنی و ترمیم بافت تأثیرگذار باشند.
نقش از دست دادن کروموزوم Y در بیماریها
ارتباطهای بین LOY و بیماریها اکنون در چندین کوهورت بزرگ محکم شده است. مردانی که فراوانی بیشتری از سلولهای فاقد Y در خون خود دارند، خطر بالاتری برای رویدادهای قلبی عروقی نشان میدهند. یک مطالعه بزرگ آلمانی نشان داد مردان مسنی که LOY قابلتوجهی داشتند، حملات قلبی بیشتری را تجربه کردهاند. همچنین سلولهای کلیوی فاقد Y با عملکرد بدتر کلیه همبستگی نشان میدهند. مطالعات مغزی گزارش میدهند تعداد LOY در مردانی که با تشخیص بیماری آلزایمر مواجه شدهاند، بیشتر از کنترلهای همسن است. در دوره پاندمی کووید-۱۹، سطوح بالای LOY با مرگومیر بیشتر مرتبط شناخته شد—که یکی از توضیحات سلولی ممکن برای تفاوتهای مداومِ وابسته به جنس در نتایج بیماریها ارائه میدهد.
سرطان هم هم شواهد و هم معمایی را پیش میآورد. LOY بهطور مکرر در سلولهای توموری مشاهده میشود و اغلب با اختلالات کروموزومی دیگر همراه است؛ مردانی که در خونشان LOY دارند بهنظر میرسد شیوع بیشتری از برخی انواع سرطانها داشته و هنگام بروز سرطان پیشآگهی ضعیفتری تجربه میکنند. اما جدا کردن علت از معلول دشوار است: آیا LOY خود موجب بدخیمی میشود یا نشانگر یک ژنوم پیش از این ناپایدار است که هم LOY و هم سرطان را ایجاد میکند؟
ژنشناسی سرنخهایی فراهم میآورد. مطالعات همبستگی گسترده در سطح ژنوم نشان میدهند تقریباً یکسوم واریانس فراوانی LOY وراثتی است و حدود ۱۵۰ لوکوس ژنتیکی در این پدیده نقش دارند. بسیاری از این ژنها در کنترل چرخهٔ سلولی و تعمیر DNA دخیلاند—مکانیسمهایی که هم به LOY و هم به سرطان مرتبطاند. ضمناً فشارهای محیطی—مانند سیگار، آلودگی و تماس با مواد شیمیایی—بار اضافی بر ابزارهای نگهداری ژنومی وارد میکنند و احتمال وقوع LOY را بالا میبرند.
فراتر از همبستگیها، شواهد تجربی سازوکار علیت را تقویت میکند. در یک آزمایش چشمگیر روی موشها، دانشمندان سلولهای بنیادی خونی فاقد کروموزوم Y را به گیرندگان تابشدیده پیوند زدند. آن حیوانات بیماریهای مرتبط با سن بیشتری از جمله افت عملکرد قلب و نارسایی قلبی نشان دادند که نشان میدهد سلولهای خونی فاقد Y میتوانند فعالانه به فرسایش ارگانها کمک کنند. بهطور مشابه، LOY در سلولهای سرطانی برنامههای بیان ژنی را تغییر میدهد بهطوریکه میتواند مولفههای بدخیمی را افزایش دهد؛ این شواهد تجربی از نقش احتمالی LOY در رانش بیماریها خبر میدهند.
مکانیسمها: کروموزوم کوچک، تأثیر وسیع
چگونه یک کروموزوم کمژن میتواند سلامت کل بدن را تحتتأثیر قرار دهد؟ چند مکانیسم محتمل و نه لزوماً متقابل وجود دارند. نخست، چندین ژن روی Y تنظیمکنندهٔ رونویسی و ثبات ژنومی را رمزگذاری میکنند. از دست دادن این ژنها میتواند شبکههایی را تحتتأثیر قرار دهد که چرخهٔ سلولی، پاسخهای ایمنی و ترمیم بافت را کنترل میکنند و در نتیجه پیامدهای سیستمیک پدید آید.
دوم، کروموزوم Y میزبان دهها ژن RNA غیرکدکننده است. این ترنسکریپتها به پروتئین تبدیل نمیشوند ولی میتوانند بیان ژنهای دیگر را در سراسر ژنوم تنظیم کنند. وقتی LOY در پیشسازهای ایمنی رخ میدهد، شبکههای ژنی کنترلکننده التهاب و تمایز سلولی جابهجا میشوند—که احتمالاً نظارت ایمنی علیه عفونتها یا تومورها را تضعیف و توانایی بازسازی بافت را تغییر میدهد.
سوم، دُزِ ژنی اهمیت دارد. بسیاری از ژنهای Y دارای پارالوگهایی روی کروموزوم X هستند. در جمعیت مختلطی از سلولها، کلونهای فاقد Y در عمل برای آن عملکردها نیمهکافی (haploinsufficient) محسوب میشوند، و این تغییر دز میتواند نحوهٔ پاسخ آن سلولها به استرس، سیگنالدهی و نیازهای تکثیری را تغییر دهد. بافتهایی با گردش بالا—مانند خون، برخی پوششهای اپیتلیال یا اعضای درحال بازسازی—بیشتر در معرض خطرند چون خطاها در تقسیم سلولهای بنیادی موجب تولید و گسترش کلونهای فاقد Y میشوند.
در نهایت، LOY خود یک نمای قابلمشاهده از ناپایداری ژنومی است. جایی که LOY شایع است، ممکن است جهشهای پنهان دیگر نیز وجود داشته باشند. چنین محیط ژنومیِ ناپایداری میتواند به فرایندهای بیماریزای مرتبط با سن در سطح سلولی و ارگانیسم کمک کند و شانس بروز تومور، نارسایی ارگان یا اختلالات عصبی را افزایش دهد.
بینش کارشناسان
«کروموزوم Y مدتها بهعنوان یک حاشیهنویسی زیستی بیرون از تعیین جنس نادیده گرفته میشد»، دکتر لینا اورتگا، ژنتیسیست و مروج علمی، میگوید. «اما دادههای جدید نشان میدهد که آن بیشتر شبیه یک مدیر پشتصحنه است: کوچک و نادیدنی، اما برای هماهنگی اجراهای پیچیده ضروری. وقتی مدیر در بعضی از سلولها ناپدید میشود، اجرا دچار اختلال میشود.»
دکتر اورتگا میافزاید: «از منظر بالینی، LOY میتواند به یک بیومارکر مهم تبدیل شود. اندازهگیری از دست دادن موزائیکی کروموزوم Y در خون ممکن است به طبقهبندی خطر برای بیماریهای قلبی یا زوال شناختی کمک کند و پیشآگهی سرطان را دقیقتر سازد. اما باید محتاط بود—همبستگی لزوماً به معنی تعیینکننده نیست. مداخلهها نیازمند درک عمیقتری از اینکه کدام رخدادهای LOY عامل (driver) هستند و کدام آنها همراه (passenger) باقی میمانند، خواهد بود.»
پیشرفتهای تکنولوژیک این درک را سرعت بخشیدهاند. توالییابی تکسلولی، مجموعههای ژنومی با خوانشهای بلند و آزمونهای بهبودیافته برای شناسایی انیوپلوئیدی کروموزومی به پژوهشگران امکان میدهد تا دقیقاً تعیین کنند کدام انواع سلولی کروموزوم Y را از دست میدهند، در چه مرحلهای از زندگی این رخداد اتفاق میافتد و چگونه آن کلونها گسترش مییابند. خود کروموزوم Y انسانی تنها در چند سال اخیر بهطور کامل تفکیک شده است؛ این نقشهٔ کامل راه را برای مرتبطسازی ژنها و عناصر غیرکدکنندهٔ خاص Y با مکانیسمهای بیماریزا خاص هموار میسازد.
آیندههای ممکن شامل غربالگری مردان مسن برای LOY در چارچوب ارزیابی خطر قلبی-عروقی یا نورودژنراتیو، و توسعهٔ درمانهایی است که مسیرهای پاییندستیِ مختلشده توسط از دست رفتن Y را هدف قرار میدهند—مثل تعدیل ایمنی، تقویت تعمیر DNA یا مداخلاتی که گسترش کلونهای مضر را مهار کنند. سوالات اخلاقی و بالینی پابرجا هستند: چه چیزهایی باید غربال شوند و چگونه باید بدون ایجاد هراس غیرضروری بر اساس آن اطلاعات اقدام کرد.
با گسترش پروژههای توالییابی و پیگیریهای طولی افراد در طول زمان، حوزهٔ پژوهش خواهد آموخت که آیا LOY یک بیومارکر، یک عامل محرک، یا هر دو است. فعلاً شواهد رو به رشد ما را به بازنگری در دیدگاهمان نسبت به کروموزوم Y ترغیب میکند—نه یک باقیماندهٔ بیتأثیر، بلکه قطعهای شکننده از ژنوم با تأثیرات نسبتاً بزرگ بر پیری و بیماری. این بینش پرسشهای دیرپای مربوط به تفاوتهای جنسی در سلامت را بازفرمولبندی میکند و افق جدیدی برای تشخیص و پیشگیری میگشاید.
منبع: sciencealert
نظرات
توربوای
تو بیمارستان دیدم بعضی مردای مسن وضعشون بدتره، شاید LOY توضیح بده؛ من خودم شاهد بودم، عجیب اما محتمل
کوینبیت
این واقعیه یا فقط همبستگی؟ معلوم نیست LOY عامل باشه یا علامت ژنوم ناپایدار، منتظر مطالعات طولی هستم.
دیتاپالس
وای... یعنی کروموزوم Y هم میتونه اینهمه تاثیر بذاره؟ فکر نمیکردم، حالا باید ببینیم چطور میشه جلوی رشد کلونها رو گرفت
ارسال نظر