10 دقیقه
سلولهایی که زمانی باور میشد محکوم به مرگاند، ممکن است به تومورها فرصت بازگشت بدهند. عجیب به نظر میرسد، نه؟ یک مطالعه تازه از دانشگاه کالیفرنیا، سن دیگو نشان میدهد که برخی از سلولهای سرطانی با فعال کردن خاموش و پنهانی یک برنامه ضعیف مرگ، از نابودی بلندمدت فرار میکنند و به طرز پارادوکسیکالی به بازگشت تومور کمک میکنند.
این مطالعه جدید نشان میدهد که سلولهای سرطانی میتوانند با فعال کردن یک سیگنال مرگ ضعیف از درمان جان سالم به در ببرند و همان سیگنال ضعیف در عمل از بازتکثیر دوباره آنها پشتیبانی میکند. مهار این مکانیسم بقا در مراحل اولیه ممکن است به پیشگیری از عود بیماری کمک کند.
اگر سرطان را یک میدان نبرد در نظر بگیریم، داروهای هدفمند مانند حملات دقیق و پرتوان هستند. آنها مسیرهای کلیدی را هدف میگیرند و اغلب تومورها کوچک میشوند. اما پیروزی گاهی کوتاهمدت است. در عرض چند روز یا چند هفته، بخشی سرسخت از سلولها — که به آنها persisters یا «ماندگان درمان» میگویند — به جا میمانند. این سلولها حامل تغییرات ژنتیکی آشکارِ توضیحدهنده مقاومت دیررس نیستند، اما بههرحال راههایی برای تاب آوردن در برابر درمان پیدا میکنند و پایههای عود را میریزند.
چگونه یک آنزیم مرگ به ابزار بقا تبدیل میشود
تیم UC San Diego یک پیچش مولکولی شگفتانگیز را شناسایی کرد: فعالیت سطح پایین یک آنزیم مرتبط با مرگ، فاکتور قطعهبندی DNA نوع B (DNA fragmentation factor B یا DFFB)، به سلولهای ماندگار کمک میکند تا از سرکوب بلندمدت فرار کنند. در بافتهای سالم، DFFB در فرایند شکست DNA در جریان آپوپتوز—خودویرانسازی منظمی که سلولها زمانی که دیگر لازم نیستند انجام میدهند—شرکت دارد. اما در چندین مدل آزمایشگاهی ملانوما، سرطان ریه و سرطان سینه، پژوهشگران فعالشدن خفیف و زیرکشندهای از DFFB را در سلولهایی مشاهده کردند که پس از درمان هدفمند زنده میماندند.
آن سیگنال ضعیف به اندازهٔ کافی قوی نبود که سلول را به کمال نابود کند. در عوض، نحوهٔ تفسیر سلول از سیگنالهای رشد و استرس را تغییر داد و عملاً ترمزهایی را که سلول را در وضعیت خاموش و کمفعال نگه میداشتند، شل کرد. وقتی تیم تحقیقاتی بهصورت ژنتیکی DFFB را از این سلولهای ماندگار حذف کرد، سلولها در حالت خواب باقی ماندند و در مواجهه با دارو موفق به بازتولید نشدند. به بیان خلاصه: DFFB برای بافتهای طبیعی قابلگذشت بود اما برای بازگشتِ این سلولهای مقاوم به درمان ضروری بود.
«این یافته دیدگاههای ما دربارهٔ مرگ سلولی را واژگون میکند،» گفت متیو جی. هنگاور (Matthew J. Hangauer)، دکترای تخصصی، استادیار در گروه درماتولوژی دانشکدهٔ پزشکی UC San Diego و عضو مرکز سرطان مورز (Moores Cancer Center). «یک سیگنال مرگ که خیلی ضعیف است تا بکُشد، میتواند هنوز سلول را به سمت بازیابی بازآرایی کند. اگر آن سیگنال اولیه را بلوکه کنید، ممکن است تومورها در حالی که بیماران همچنان تحت درمان هدفمند هستند، سرکوب بمانند.»
اهمیت این کشف در آن است که مسیری فراری زودهنگام و غیرژنتیکی را نشان میدهد. بیشتر مدلهای مقاومت اکتسابی بر جهشهای ژنتیکی مرحلهٔ بعدی تمرکز دارند—تغییراتی که زمان میبرد تا تجمع یابند و غالباً گزینههای درمانی بعدی را محدود میکنند. در مقابل، مکانیسمِ هدایتشده توسط DFFB تقریباً بلافاصله پس از آغاز درمان پدیدار میشود. این زمانبندی آن را به هدفی جذاب برای درمانهای ترکیبی تبدیل میکند که برای پیشگیری از عود پیش از تثبیت ژنتیکی طراحی شدهاند.
از آزمایشگاه تا ایدههای درمانی
در تومورهای رشد دادهشده در ظرف و در مدلهای حیوانی، تیم بررسی کرد که چه اتفاقی میافتد اگر فعالیت DFFB همراه با عوامل هدفمند استاندارد مهار شود. جمعیتهای ماندگار یا کوچک شدند یا بهطور بیخطری در حالت خواب باقی ماندند. این اثر در انواع مختلف سرطان دیده شد و نشان داد که نقش سیگنالدهی مرگ با شدت پایین در مقاومت اولیه میتواند گسترده باشد.
آگوست اف. ویلیامز (August F. Williams)، دکترای تخصصی، پژوهشگر پسادکتری در آزمایشگاه هنگاور و نویسندهٔ اول مقاله، نتیجه را به این شکل چارچوببندی کرد: مکانیسمهای غیرژنتیکی میتوانند بر ابتداییترین فاز فرار از درمان چیره شوند و آن مکانیسمها قابل هدفگیریاند. این یک تغییر عملی است. به جای انتظار برای عود ناشی از جهش و سپس تعقیب آن با خطوط دارویی متوالی، پزشکان میتوانند یک استراتژی متمرکز بر DFFB را به رژیم اولیه اضافه کنند تا شانس بازگشت کاهش یابد.
ترجمهٔ این یافتهها به درمانهای بالینی نیازمند اجرای مطالعات ایمنی و توسعهٔ مهارکنندههایی است که بتوانند فعالیت زیرکشندهٔ DFFB را در سلولهای سرطانی بهطرز انتخابی کاهش دهند بدون اینکه بافتهای طبیعی را آسیب بزنند. بهطور دلگرمکنندهای، این آنزیم برای بسیاری از سلولهای سالم حیاتی نیست که ممکن است پنجرهٔ درمانی را گستردهتر کند. با اینحال، زیستشناسی بندرت راهحلهای ساده ارائه میدهد. هر مهارکنندهای نیاز به دوزبندی دقیق و اعتبارسنجی در زیرنوعهای تومور و زمینههای ژنتیکی مختلف خواهد داشت.
فراتر از توسعهٔ دارو، این یافته شیوهٔ تفکر پژوهشگران دربارهٔ ماندگان درمان را بازتعریف میکند. این سلولها بازماندگان منفعل و منتظر یک جهش خوششانس نیستند؛ آنها فعالانه مسیرهای سیگنالدهی را بازبرنامهریزی میکنند، گاهی با بهرهبرداری از سازوکارهای سلولی که معمولاً مرگ را مدیریت میکنند. درک این ظرافت زاویههای جدیدی برای نشانگرهای تشخیصی و استراتژیهای مداخلهٔ زودهنگام فراهم میآورد که هدف آنها حفظِ بهبودی و گسترش دورهٔ بدون بیماری است.
از منظر زیستشناسی سلولی، فعالشدن زیرکشندهٔ DFFB ممکن است منجر به ایجاد الگوهای تغییر در پاسخ DNA به شکستگیها، تغییرات گذرای در مسیرهای بازسازی DNA و تعدیل فعالیت فاکتورهای رونویسی مرتبط با بقا شود. ارتباط بین آپوپتوز ناقص، بازسازی سیگنالهای رشد مثل مسیرهای MAPK/ERK و PI3K/AKT، و تغییرات موقت در متابولیسم سلولی میتواند زمینهٔ پژوهشهای بعدی برای کشف نشانگرهای مولکولی و اهداف درمانی جدید باشد. این جزئیات فنی، که از دادههای تکسلولی و تصویرسازی مولکولی بهدست میآیند، به توسعهٔ زیربنایی آزمونهای بالینی کمک خواهد کرد.
دورنمای توسعهٔ دارو و چالشهای بالینی
راه بردن این ایدهها از آزمایشگاه به بالین مستلزم چند گام کلیدی است: طراحی و شناسایی مهارکنندههای کوچک مولکول یا زیستداروهای هدفمند که فعالیت زیرکشندهٔ DFFB را تعدیل کنند؛ آزمایشات پیشبالینی برای ارزیابی کارایی و ایمنی در مدلهای مختلف تومور؛ و در نهایت کارآزماییهای بالینی مرحلهای که ترکیب درمانهای هدفمند موجود با مداخلات ضد-DFFB را بررسی میکنند. در این مسیر، نیاز خواهد بود که مارکرهای زیستی (biomarkers) برای شناسایی بیمارانی که بیشترین سود را از این رویکرد میبرند تعیین شوند.
یکی از مزیتهای امیدوارکنندهٔ این هدف، تفکیک نسبی بین نیازمندیهای سلولهای سالم و سلولهای سرطانی برای فعالیت DFFB است. اگر DFFB برای بقای اکثر سلولهای طبیعی ضروری نباشد، پنجرهٔ درمانی برای هدفگیری آن در سرطانها بازتر خواهد بود. با این حال، باید توجه داشت که سلولهای خاصی در بافتهای خاص ممکن است نسبت به تغییرات در مسیر آپوپتوز حساس باشند؛ بنابراین کارآزماییهای ایمنی دقیق لازم است تا عوارض غیرمنتظرهٔ بافتی شناسایی و مدیریت شوند.
در کنار توسعهٔ مولکولی، اتخاذ رویکردهای ترکیبی مبتنی بر زمانبندی درمان نیز مهم خواهد بود. بهعنوان مثال، مداخلهٔ ضد-DFFB ممکن است در پنجرهٔ آغازین درمان هدفمند که سلولها وارد حالت ماندگاری میشوند، داده شود تا از برنامهریزی مجدد مسیرهای بقا جلوگیری شود. استراتژیهای دوزگذاری متناوب، درمانهای نوبتی و طراحیهای تطبیقی کارآزمایی میتواند به یافتن بهترین تعادل بین کارآمدی ضدتوموری و نسبت کمترین سمیت منجر شود.
از منظر پژوهشی، ابزارهای مولکولی مانند ویرایش ژن (CRISPR)، آنالیز تکسلولی RNA (single-cell RNA-seq)، و تصویربرداری زندهٔ مولکولی، برای باز کردن مکانیک دقیق فعالشدن زیرکشندهٔ DFFB و شبکههای سیگنالدهی درگیر حیاتی خواهند بود. دادههای تولیدشده توسط این تکنولوژیها نه تنها مکانیسمها را روشن میکنند، بلکه نشانگرهای پیشآگهی و پاسخدهی به درمان را نیز معرفی میکنند که در تصمیمگیری بالینی کاربرد خواهند داشت.
بینش خبرگان
«مکانیسمهایی مانند این دقیقاً دلیل نیاز به یک ذهنیت دوشاخه در درمان سرطان هستند،» گفت دکتر لنا اورتیز (Dr. Lena Ortiz)، یک زیستشناس سرطانی فرضی با تجربه در درمانهای ترجمانی. «ابتدا عامل رانندهٔ تومور را با شدت هدف قرار دهید؛ بله. اما همچنین بازیهای فرار سلول—بهخصوص بازبرنامهریزیهای غیرژنتیکی—را پیشبینی کنید و آنها را از ریشه قطع کنید. این ترکیب است که پاسخهای پایدارتر برای بیماران ایجاد خواهد کرد.»
این مطالعه که در Nature Cell Biology منتشر شده است، نوید درمانهای فوری را نمیدهد، اما یک هدف مولکولی مشخص و نگرشی نو دربارهٔ عود ارائه میکند: عود نه تنها یک مسابقهٔ تسلیحاتی ژنتیکی دیرهنگام است، بلکه نبردی است که در ساعتهای ساکت و اولیه پس از آغاز درمان شکل میگیرد. اگر پژوهشگران بتوانند سیگنال ضعیف مرگی را که سوخت بازگشت را فراهم میکند تضعیف کنند، ممکن است تعداد بیشتری از بیماران برای مدت طولانیتری در دورهٔ بدون بیماری باقی بمانند و پاسخهای کوتاهمدت را به پیروزیهای پایدار تبدیل کنند.
از منظر جامع درمان سرطان، شناخت و هدفگیری فرارهای غیرژنتیکی مانند فعالیت زیرکشندهٔ DFFB میتواند تغییر رویکرد از واکنش به عود به پیشگیری از آن باشد. این تغییر پارادایم نیاز به همکاری میان زیستشناسان مولکولی، داروشناسان، آنکولوژیستهای بالینی و طراحان کارآزمایی دارد—و همچنین سرمایهگذاری در پژوهشهای پایه تا بالینی که مسیرهای انتقالی را پیوند دهد. در نهایت، هدف روشن است: افزایش دوام پاسخها، کاهش نرخ عود و بهبود کیفیت و طول عمر بیماران مبتلا به سرطان.
نشانگرهای مولکولی و بیومارکرهای مبتنی بر فعالیت DFFB یا زیرشاخههای آن میتوانند در آیندهٔ نزدیک به ابزارهایی برای طبقهبندی خطر عود اولیه تبدیل شوند. ترکیب این نشانگرها با تصویربرداری مولکولی و دادههای کلینیکی ممکن است امکان شخصیسازی درمانهای ترکیبی را فراهم سازد تا در هر بیمار بهترین تعادل میان اثربخشی و ایمنی حاصل شود.
در مجموع، این کار بار دیگر یادآور میشود که مقاومت به درمان پدیدهای چندوجهی است: شامل سازوکارهای ژنتیکی و غیرژنتیکی، تغییرات محیط ریزتوموری، و پاسخهای تطبیقی سلولی. توجه همزمان به این لایهها و طراحی مداخلات چندمحوری که هم در سطح مولکولی و هم در سطح بالینی قابل اجرا باشند، بهترین امید را برای کاهش عود و افزایش بقای طولانیمدت فراهم میآورد.
منبع: scitechdaily
نظرات
مکس_
عجب… ایدهاش قویـه ولی نگرانم بافتهای سالم چه جوری تاثیر ببینن؟ آیا واقعا میشه انتخابی مهار کرد؟ 😕
رضا
نقد متعادل؛ هم وعده هست هم ریسک. مهمه مارکرها مشخص شن و پنجره درمانی صحیح پیدا شه، وگرنه عوارض میتونه دردسرساز باشه.
ویبلین
خُب، نه اینکه انقلابی باشه اما ایده جالبه. یه کم هایپ شده شاید، امیدوارم به درمان قابل استفاده برسه و عجله نکنن.
بیونیکس
تو آزمایشگاه دیدم سلولها گاهی با مسیرهای غیرژنتیکی از درمان فرار میکنن، این یافته قابل توجهه. ترجمهاش به کلینیک اما زمانبره.
توربو
معقول به نظر میاد؛ اضافه کردن مهارکننده DFFB به درمان اولیه منطقیه. ولی حتما باید ایمنی و دوزها تست بشن.
کوینت
اصلا این واقعیه؟ چطور یه سیگنال ضعیفِ مرگ مثل سوخت عمل کنه و بازتکثیر رو روشن کنه؟ شواهدش قوی هست؟
رودکس
وااای، یعنی سلولهایی که فکر میکردیم محکومن به مرگ، میتونن دوباره تومور بسازن؟ عجیب و حسابی نگرانکننده...
ارسال نظر