11 دقیقه
تصور کنید سیستمی ایمنی را بازطراحی کنید تا دیگر به همان سلولهایی که بدن برای بقا به آنها نیاز دارد حمله نکند. این به نظر داستانی علمیتخیلی میآید، اما نیست. در مجموعهای از آزمایشهای برجسته در دانشکده پزشکی استنفورد، پژوهشگران یک راهحل زیستپزشکی را طراحی کردند که هم تولید انسولین را بازیابی کرد و هم دفاع ایمنی حیوانات را بازآموزی داد — و این نتایج برای ماهها بدون سرکوب ایمنی مداوم پایدار ماند.
یک مطالعه جدید از دانشکده پزشکی استنفورد گزارش میدهد که ترکیب پیوند سلولهای بنیادی خونی و سلولهای ایزلت پانکراس از اهداکنندگان از نظر ایمنی ناسازگار میتواند از دیابت نوع ۱ پیشگیری کند یا حتی آن را در موشها معکوس سازد.
دیابت نوع ۱ هنگامی رخ میدهد که دستگاه ایمنی به اشتباه سلولهای تولیدکننده انسولین (سلولهای بتا) در جزایر پانکراس را دشمن شناسایی کرده و آنها را از بین میبرد. درمانهای کنونی سطح قند خون را کنترل میکنند اما به حمله خودایمنی زیربنایی درمانی ارائه نمیدهند. تیم استنفورد به این بیماری مانند یک مهندس نزدیک شد: قطعات از دسترفته را جایگزین کن، سپس سامانه کنترلی را که موجب شکست شده است بازسازی کن.
چگونه تیم تحمل ایمنی را مهندسی کرد
استراتژی اصلی از نظر مفهوم فریبنده ساده اما در اجرا بسیار پیچیده بود: پیوند همزمان سلولهای بنیادی خونی اهداکننده و جزایر پانکراس اهداکننده را به موشهایی که دستگاه ایمنی آنها آماده حمله به سلولهای جزایر بود، انجام دادند. نوآوری این بود که اهداکننده و گیرنده از نظر ایمنی تطابق نداشتند — این کار عمداً انجام شد. به جای تکیه بر داروهای مادامالعمر برای سرکوب پسزدن، پژوهشگران یک سیستم ایمنی هیبریدی ساختند که شامل هر دو نوع سلول ایمنی مشتق از اهداکننده و مشتق از گیرنده بود. به نظر میرسد آن وضعیت ترکیبی جزایر پیوندی را بهعنوان دوست و نه دشمن بپذیرد.
استفان راموس، سیونگ کیم و پرکشا باگاچاندانی درباره پژوهش خود روی دیابت نوع ۱ صحبت میکنند.
برای رسیدن به این وضعیت، محققان از یک رژیم آمادهسازی پیش از پیوند ملایمتر نسبت به پیوندهای کلاسیک سلولهای بنیادی هماتوپویتیک که در درمان سرطان استفاده میشود، بهره بردند. حیوانات آنتیبادیهای هدفمند علیه بخشهایی از سیستم ایمنی و دوز پایینی از تابش را دریافت کردند — به اندازهای که در مغز استخوان «فضا» ایجاد کند اما نه به حدی که موجب سمیت گسترده شود — و نکته مهم این بود که یک داروی موجود در کلینیک برای بیماریهای خودایمنی نیز به ترکیب افزوده شد. آن گام اضافی در زمینه خودایمنی تفاوت ایجاد کرد، جایی که سیستم ایمنی میزبان از قبل گرایش به هدف قرار دادن سلولهای بتا داشت.
در این مطالعه، این ترکیب از دیابت نوع ۱ در ۱۹ از ۱۹ حیوان در معرض خطر جلوگیری کرد. همچنین ۹ از ۹ موش مبتلا به دیابت خودایمن طولانیمدت را درمان کرد؛ این موشها بدون نیاز به تزریق انسولین یا درمانهای سرکوب ایمنی مداوم برای شش ماه کامل پیگیری، استقلال از انسولین را بازیافتند. این نتیجه نشاندهنده بازیابی پایدار تنظیم گلوکز و کنترل قند خون بدون سرکوب مزمن ایمنی بود، چیزی که در درمانهای جاری بسیار مورد نیاز است.
روشها با جزئیات بیشتر
آنچه پژوهشگران «سلولهای بنیادی خونی» مینامند در واقع سلولهای بنیادی هماتوپویتیک هستند — پیشسازهایی که از مغز استخوان منشا میگیرند و گلبولهای سفید، گلبولهای قرمز و پلاکتهایی را که در خون گردش میکنند تولید میکنند. با پیوند این سلولها از یک اهداکننده و اجازه دادن به آنها برای جایگزینی همزمان در کنار سلولهای هماتوپویتیک بومی گیرنده، حیوانات سیستمی ایمنی توسعه میدهند که از کیمیریسم مختلط تشکیل شده است: موزاییکی از سلولهای ایمنی مشتق از اهداکننده و مشتق از گیرنده.
چرا کیمیریسم مختلط؟ زیرا این روش مانند نوعی بازآموزی ایمنی عمل میکند. سلولهای ایمنی که از سلولهای بنیادی اهداکننده رشد میکنند، یاد میگیرند با بافتهای گیرنده مدارا کنند، در حالی که جمعیتهای ایمنی گیرنده به اندازهای کاهش پیدا میکنند که از پسزدن فوری پیوند جلوگیری شود. آن تعادل دوطرفه خصومت را که معمولاً باعث بیماری پیوند علیه میزبان یا رد پیوند میشود حذف میکند.
از نظر عملی، تیم از پروتکلی مبتنی بر کارهای قبلی استنفورد پیروی کرد. آنها از آنتیبادیهای هدفمند برای کاهش یا تنظیم زیرمجموعههای خاص ایمنی استفاده کردند، دوز پایینی از تابش را برای کاهش رقابت در مغز استخوان به کار بردند و یک داروی مورد استفاده بالینی در بیماریهای خودایمنی را برای مهار سلولهای خودواکنشگر افزودند. سپس سلولهای بنیادی خونی و از همان اهداکننده سلولهای جزایر پانکراس پیوند شدند. از آنجا که آنتیبادیها، داروها و تابش با دوز پایین به کار رفته از قبل در عمل بالینی برای پیوندهای دیگر استفاده میشوند، محققان یک مسیر قابلعمل به سمت آزمایشهای بالینی انسانی میبینند.
نتایج و ایمنی
در سراسر آزمایشها، حیوانات رویکرد را بهخوبی تحمل کردند. مهم این است که هیچیک از موشهای درمانشده دچار بیماری پیوند علیه میزبان (graft-versus-host disease) نشدند؛ این عارضه جدی زمانی رخ میدهد که سلولهای ایمنی اهداکننده به اندامهای گیرنده حمله میکنند. جزایر اهداشده مستقر شدند و تولید انسولین فیزیولوژیک را تأمین کردند و سیستم ایمنی میزبان نیز حمله خودایمنی خود به سلولهای بتا را متوقف کرد. اثر مشترک، بازسازی ماندگار کنترل گلوکز بدون نیاز به سرکوب ایمنی مزمن بود.
سیونگ ک. کیم، MD, PhD، اهمیتی این نتایج را صریح توصیف کرد: حیوانات «سیستم ایمنی هیبریدی» پیدا کردند و این رویکرد «میتواند برای افراد مبتلا به دیابت نوع ۱ یا سایر بیماریهای خودایمنی تحولی ایجاد کند، و همچنین برای کسانی که به پیوند اعضای جامد نیاز دارند.» این دیدگاه نشان میدهد که تکنیکها ممکن است به سرعت از مدلهای حیوانی به مراحل مقدماتی انسانی منتقل شوند، هرچند که بررسیهای ایمنی و اثربخشی باید دقیق باشد.
ریشهها در کارهای قبلی و زمینه بالینی
این کار جدید مستقیماً بر پایه رشتهای از تحقیقات در استنفورد ساخته شده است. مرحوم ساموئل استروبر و همکاران پیشتر نشان دادند که کیمیریسم جزئی مغز استخوان در انسان میتواند پذیرش بلندمدت یک کلیه پیوندشده از همان اهداکننده را ممکن سازد، گاهی برای دههها بدون نیاز به سرکوب ایمنی مزمن. جودیت شیزورو و دیگران رژیمهای آمادهسازی ملایمتری را اصلاح کردند تا سمیت شیمیدرمانی و تابش با دوز بالا که بهطور سنتی برای پیوندهای هماتوپویتیک استفاده میشود به حداقل برسد.
شیزورو صریحاً گفت: پیوندهای سلولهای بنیادی خونی میتوانند به طیف گستردهای از بیماریهای خودایمنی سود برسانند، اما درمان باید آنقدر ایمن شود که بیماران مبتلا به بیماریهای مزمن غیرتهدیدکننده زندگی حاضر به پذیرش ریسک آن باشند. این مطالعه راهی عملی به سمت آن آستانه ایمنتر پیشنهاد میدهد و چشمانداز پیوندهای سلولی برای بیماریهای خودایمنی را نزدیکتر میکند.
جودیت شیزورو
محدودیتها و موانع فنی
با وجود نویدبخشی نتایج، انتقال این روش به بیماران با موانع واقعی روبهرو است. یک محدودیت عملی این است که جزایر پانکراس مورد استفاده در آزمایشها معمولاً از اهداکنندگان متوفی انسان بهدست میآیند، و پروتکل استنفورد نیاز دارد که همان اهداکننده هر دو، سلولهای بنیادی هماتوپویتیک و جزایر را تأمین کند. این الزام همزمان عرضه را محدود کرده و لجستیک را پیچیده میکند. علاوه بر این، تطابق تیپ بافتی و نحوه تأمین زنجیره سرد و پردازش نمونهها نیازمند زیرساخت قابل اطمینان است.
سؤال دیگری مربوط به مقدار است. آیا تعداد جزایر که معمولاً از یک اهداکننده بهدست میآید برای معکوس کردن دیابت نوع ۱ تثبیتشده در انسان کافی خواهد بود؟ و آیا طول عمر عملکردی جزایر پیوندی — بقای آنها، رگزایی و توانایی ترشح انسولین — با عملکرد مشاهدهشده در موشها برابر خواهد بود؟ این نگرانیها شامل تفاوتهای مقیاس، پاسخ ایمنی پیچیدهتر در انسان و اثرات متقابل با داروها و شرایط همزمان است.
پژوهشگران در حال حاضر به دنبال راهحلهایی هستند. یک مسیر تولید تعداد زیادی از سلولهای تولیدکننده انسولین از سلولهای بنیادی پرتوان در آزمایشگاه است که میتواند محدودیتهای ناشی از اهداکننده را دور بزند. رویکرد دیگر تلاش برای افزایش تابآوری و عملکرد جزایر پیوندی اهداکننده است تا تعداد کمتری سلول بتوانند کنترل پایدار قند خون را فراهم کنند. تکنیکهایی برای ایمنسازی پیوند، مهندسی ژنتیک برای کاهش ایمنیگریزی و توسعه مواد بیومتریال برای حمایت از جایگزینی و رگزایی در حال بررسی هستند.
پیامدهای گستردهتر برای بیماریهای خودایمنی و پیوند اعضا
فراتر از دیابت نوع ۱، مفهوم بازنشانی ایمنی ایمن پیامدهای وسیعی دارد. اگر یک سیستم ایمنی کیمریک مختلط را بتوان بهطور مکرر و با سمیت کم ایجاد کرد، همان استراتژی ممکن است به آرتریت روماتوئید، لوپوس یا سایر بیماریهای خودایمنی کمک کند. همچنین میتواند پیوند اعضای جامد ناسازگار را بدون نیاز به رژیمهای دارویی مادامالعمر امکانپذیر کند و ممکن است موجب شود درمان با سلولهای بنیادی هماتوپویتیک برای اختلالات خونی غیرسرطانی مانند بیماری سلول داسی شکل قابلتحملتر شود.
کیم و همکارانش تأکید میکنند که تکنیکهای اصلی علمیتخیلی نیستند: «گامهای کلیدی در مطالعه ما — که منجر به حیواناتی با سیستم ایمنی هیبریدی میشود که شامل سلولهایی از هر دو، اهداکننده و گیرنده است — هماکنون برای شرایط دیگر در درمان بالینی به کار میروند،» کیم گفت. آن سابقه جزئی بالینی مسیر از موش به انسان را کوتاهتر میکند، اما آزمایشهای دقیق برای تعریف ایمنی و اثربخشی در انسانها هنوز ضروری خواهد بود.
دیدگاه کارشناسان
دکتر لورا هرناندز، ایمونولوژیست بالینی در یک مرکز دانشگاهی بزرگ که با تیم استنفورد همکاری ندارد، اظهار کرد: «این کار نشان زیبایی از اصل این است که دستگاه ایمنی را میتوان بازآموزی کرد نه فقط سرکوب. چالش بالینی بازتولید دقت و تعادلی است که در موشها مشاهده شده در جمعیتی انسانی بسیار متنوعتر. با این حال، مفهوم دستیابی به تحمل پایدار — بهطوری که بیماران بتوانند بدون داروهای روزانه زندگی کنند — هدفی جذاب برای پیوند و خودایمنی است.» او هشدار داد: «سیستمهای ایمنی انسانی متفاوتاند؛ آزمایشها باید محتاطانه، گامبهگام و توجهدار به عوارض نادر اما جدی باشند.»
در حال حاضر این مطالعه پنجرهای را باز میکند. نشان میدهد که جایگزینی سلولهای بتای از دسترفته و بازشرطیدهی سیستم ایمنی میتواند دو بخش از یک راهحل درمانی یکپارچه باشد نه انتخابهای متضاد. اگر جزایر تولیدشده در آزمایشگاه یا بهبود تأمین از اهداکنندگان مشکلات عرضه را حل کنند، این رویکرد میتواند از مرحله اثبات مفهوم در جانداران کوچک به آزمایشهای بالینی انسانی هدایت شود.
هر مانعی فنی نیست. تصمیمات اخلاقی و لجستیکی در مورد تطابق اهداکننده، تخصیص جزایر نادر و سطح قابلقبول آمادهسازی پیش از پیوند در بیماریهای غیرتهدیدکننده زندگی وجود دارد. این گفتگوها باید همزمان با پیشرفت علمی ادامه یابند تا چارچوبی منصفانه و ایمن برای اجرای بالینی شکل بگیرد.
با این همه، ایده محوری واضح و بهتعداد شگفتآوری ساده است وقتی به کلیت نگاه میکنیم: فقط آنچه گم شده را جایگزین نکنید؛ سامانهای را که باعث از دست رفتن شده است دوباره برنامهریزی کنید. این نوع نگاه به درمان تفاوتی اساسی ایجاد میکند — کمتر در مورد سرکوب دائمی و بیشتر در مورد اصلاح پایدار — و ممکن است دقیقاً همان بازاندیشیای باشد که دیابت نوع ۱ نیاز دارد. بهطور کلی، این مطالعه نشان میدهد که همگرایی علم سلولی، ایمنشناسی بالینی و مهندسی زیستی میتواند مسیرهای نوینی برای درمان بیماریهای خودایمن و بهبود نتایج پیوند ارائه دهد.
منبع: scitechdaily
نظرات
دیتاپالس
وای نکنه واقعا بشه؟ ایدهش مثل یه فیلم علمیتخیلی ـ اما امیدوارم تو انسانم جواب بده… اگر بدون سرکوب طولانی باشه معرکهست!
ارسال نظر