9 دقیقه
تصور کنید یک گیاه خانگی ساده پژوهشگران را به سوی یک نامزد دارویی جدید برای بیماری آلزایمر هدایت کند. ممکن است عجیب به نظر برسد، اما مطالعهٔ اخیر مبتنی بر محاسبات در دانشگاه حسن دوم کازابلانکا نشان میدهد که بتا سیتوسترول، ترکیبی که در برگهای آلوئهورا یافت میشود، ممکن است با آنزیمهایی مرتبط با از دست دادن حافظه تعامل داشته باشد — و این تعامل در شبیهسازیهای محاسباتی امیدوارکننده به نظر میرسد.
آلوئهورا سابقهای طولانی در طب سنتی دارد: تسکین پوست، بهبود هضم، کاهش التهاب. شواهد علمی دربارهٔ همهٔ این کاربردها متغیر است. آنچه این پژوهش جدید انجام میدهد اثبات یک درمان نیست؛ بلکه نورافکنی روی یک مولکول مشخص است و پرسشی کاربردی مطرح میکند: آیا یک استرویید گیاهی میتواند فرایندهای بیوشیمیایی را که به زوال شناختی کمک میکنند، کند کند؟
این مطالعه کاملاً بهصورت in silico انجام شد — پژوهشگران از مدلها و شبیهسازیهای مولکولی بهجای لولهٔ آزمایش و گروههای بالینی استفاده کردند. این نکته اهمیت دارد؛ زیرا شیمی محاسباتی میتواند به سرعت ترکیبات طبیعی متعدد را غربال کند و آنهایی را که احتمال اتصال به یک هدف بیولوژیک دارند، نشان دهد. البته فقط با شبیهسازی نمیتوان تعیین کرد که یک ترکیب در بافت زنده امن، قابل دسترس زیستی، یا مؤثر است. با این حال، شبیهسازیها فیلتر سریع و ارزانقیمتی هستند تا اولویتبندی برای آزمایشهای بعدی انجام شود.
چرا استیلکولین اهمیت دارد و شبیهسازیها چه نشان دادند
استیلکولین یک انتقالدهندهٔ عصبی است که برای یادگیری و حافظه ضروری است. در بسیاری از افراد مبتلا به بیماری آلزایمر، سطح استیلکولین کاهش مییابد. دو آنزیم — استیلکولین استراز (AChE) و بوتیریلکولین استراز (BChE) — به تجزیهٔ استیلکولین کمک میکنند. بنابراین، مهار این آنزیمها رویکرد درمانی شناختهشدهای است: با حفظ استیلکولین برای مدت طولانیتر، ممکن است علائم تسهیل شود و عملکرد شناختی تا حدی بهبود یابد.
تیم پژوهشی مراکشی، شکلهای سهبعدی AChE و BChE را مدلسازی کردند و سپس 11 ترکیب آلوئهورا را بهصورت مجازی در سایتهای فعال آنزیمها «داکینگ» کردند تا وابستگی اتصال (binding affinity) را برآورد کنند — هرچهقدر تناسب بهتر باشد، احتمال اینکه یک ترکیب بتواند آنزیم را مسدود کند بیشتر است. مطابق مقاله، بتا سیتوسترول بالاترین امتیاز اتصال را برای هر دو آنزیم بهدست آورد.
با استفاده از مدلهای ساختاری مولکولها، پژوهشگران شبیهسازی کردند که ترکیبات آلوئهورا چگونه در سایتهای اتصال AChE (بالا) و BChE (پایین) جای میگیرند.
اتصال (binding) یک چیز است و عمل بهعنوان یک دارو چیز دیگری. بنابراین تیم، پیشبینیهای ADMET — جذب (Absorption)، توزیع (Distribution)، متابولیسم (Metabolism)، دفع (Excretion)، و سمیت (Toxicity) — را نیز انجام داد تا رفتار بالقوهٔ بتا سیتوسترول در بدن را برآورد کند. آن مدلها ویژگیهای قابلقبولی را برای بتا سیتوسترول پیشنهاد دادند و اسید سوکسینیک (succinic acid) نیز بهعنوان ترکیبی شایستهٔ مطالعهٔ بیشتر برجسته شد.
بتا سیتوسترول یک استرول گیاهی (plant sterol) است که در بسیاری از گیاهان و بهویژه در برگ آلوئهورا حضور دارد. ساختار مولکولی آن شبیه سایر استرولهاست اما گروههای جانبی خاصی دارد که میتواند بر توانایی آن در تعامل با حفرههای فعال آنزیمها تأثیر بگذارد. شواهد جمعآوریشده در این مطالعه نشان میدهد که این ترکیب هم اتصال مناسب و هم پایداری مناسبی در سایتهای فعال AChE و BChE نشان میدهد که این دو ویژگی از معیارهای اولیه در انتخاب لید کمپاند برای توسعهٔ دارویی هستند.
پارامترهای داکینگ بهتنهایی کافی نیستند؛ برای مثال یک مولکول ممکن است اتصال قوی داشته باشد اما بهخوبی در بدن جذب نشود، توسط آنزیمهای کبدی سریعاً متابولیزه شود، یا بهطور غیرقابلقبولی سمی باشد. به همین علت، ترکیب بین نتایج داکینگ و مدلهای ADMET برای تصمیمگیریهای اولیه در کشف دارو اهمیت دارد.
در کنار نتایج داکینگ و ADMET، پژوهشگران از شبیهسازیهای دینامیک مولکولی (Molecular Dynamics) برای بررسی ثبات تعامل بین بتا سیتوسترول و سایت فعال آنزیمها در طول زمان نیز استفاده کردند. این نوع شبیهسازیها تغییرات ساختاری کوچکی را که ممکن است در طول زمان رخ دهد آشکار میکند و نشان میدهد که آیا اتصال پایدار باقی میماند یا خیر — اطلاعاتی که در انتخاب کمپاندهای با پتانسیل واقعی اهمیت دارد.
محدودیتها، زمینهٔ پژوهش و گامهای بعدی
یک محدودیت واضح: کارهای in silico تولید فرضیه هستند، نه تایید آن. آزمایشهای آزمایشگاهی، مطالعات سلولی و مدلهای حیوانی گامهای ضروری پیش از هر آزمایش بالینی هستند. پس از آن، آزمونهای فارماکوکینتیک، مطالعات تعیین دوز، و پنلهای ایمنی لازماند. هر یک از این مراحل، بسیاری از نامزدها را حذف میکنند.
بیماری آلزایمر پیچیده است. در حال حاضر بیش از 55 میلیون نفر در سطح جهان از این بیماری رنج میبرند و پیشبینیها حاکی از حدود 138 میلیون مورد تا سال 2050 در صورت افزایش جمعیت سالخورده است. مسیرهای متعدد بیولوژیک احتمالاً در این بیماری نقش دارند: اشتباه در تا شدن پروتئینها، پاسخهای ایمنی، عوامل عروقی، اختلالات متابولیک — و کسریهای کولینرژیک تنها یک بخش از این پازل بزرگاند. بنابراین انتظار اینکه یک مولکول واحد درمانی فراگیری ارائه دهد، منطقی نیست؛ هدف پژوهشگران یافتن ابزارهای مفیدی است که پیشرفت بیماری را کند کنند، کیفیت زندگی را بهبود بخشند، یا در ترکیب با درمانهای دیگر مؤثر باشند.
محصولات طبیعی همچنان عرصهٔ باروری برای چنین ابزارهایی هستند. مولکولهای مشتق از گیاهان مدتهاست که در کشف داروها الهامبخش بودهاند — از آسپرین تا استاتینها — و شیمی محاسباتی مراحل اولیه را تسریع میکند. اما مسیر از یک مولکول گیاهی تا یک قرص تجویزی طولانی، پرهزینه و نامطمئن است. تبدیل یک لید مولکولی به یک داروی قابلعرضه نیازمند بهینهسازیهای متعددی در قدرت، انتخابپذیری، نفوذ به مغز (اگر هدف مغزی باشد)، و پروفایل ایمنی است.
برای مثال، اگر بتا سیتوسترول واقعاً اتصال مناسبی به AChE و BChE نشان دهد، شیمیدانان دارویی ممکن است ساختار اصلی را اصلاح کنند تا نفوذ به غشاهای خونی-مغزی (blood–brain barrier) افزایش یابد یا ویژگیهای متابولیک آن بهبود پیدا کند. این اصلاحات میتواند شامل تغییر گروههای قطبی، کاستن یا افزودن حلقههای آروماتیک یا شفافسازی استرئوشیمی مولکول باشد.
یکی از چالشهای مهم در تبدیل ترکیبات طبیعی به دارو، دسترسی و پایداری فرمولاسیون است. حتی اگر نمونهٔ خالص بتا سیتوسترول مؤثر باشد، تهیهٔ کافی و سازگار آن برای تولید دارویی مقیاسپذیر باید بررسی شود. علاوه بر این، اثرات جانبی احتمالی، تعاملات دارویی با درمانهای متداول در سالمندان، و سمیت طولانیمدت باید بهدقت ارزیابی شود.
مسیر بعدی واضح است: ابتدا آزمایشهای بیوشیمیایی in vitro برای تأیید مهار AChE و BChE، سپس مطالعات سلولی برای سنجش حفاظت نورونها یا اثرات سمی، و در نهایت مدلهای حیوانی برای برآورد درمانی بالقوه و فارماکوکینتیک. اگر این مراحل نتیجهٔ مثبت نشان دهند، میتوان به مطالعات پیشبالینی با طراحی فرمولاسیون مناسب و سپس به کارآزماییهای بالینی فکر کرد.
دیدگاه کارشناسی
«غربالگری محاسباتی مانند روشنکردن یک پروژکتور در یک اتاق تاریک است: اشکال جالب را نشان میدهد، اما هنوز باید نزدیک بروید و آنها را لمس کنید»، میگوید دکتر النا مارکز، نوروفارماکولوژیست که در این مطالعه مشارکت نداشت. «بتا سیتوسترول ویژگیهای شیمیاییای دارد که آن را شایستهٔ آزمایش در آزمایشهای آنزیمی و مدلهای سلولی میکند. پرسشهای واقعی این هستند که آیا این ترکیب در غلظتهای مؤثر به مغز میرسد و آیا اثرات غیرهدف (off-target) دارد که استفاده از آن را در بیماران سالمند محدود کند.»
پژوهشگران بر جنبهٔ عملی تاکید دارند. این نتایج به معنی آن نیست که ژلهای آلوئهورا یا مکملهای آن از دمانسیا پیشگیری میکنند. معنی آن این است که ترکیباتی از یک گیاه آشنا ویژگیهای بیوشیمیاییای دارند که شایستهٔ توجه آزمایشگاهی هستند. اگر آزمایشهای in vitro و in vivo بعدی اتصال و اثر بیولوژیک را تأیید کنند، شیمیدانان دارویی میتوانند بتا سیتوسترول را اصلاح کنند تا قدرت، انتخابپذیری و نفوذ مغزی آن را بهبود دهند.
آلزایمر نیازمند حملات چندجانبه است. برخی درمانها هدفشان پروتئینهای آمیلوئید یا تاو است؛ برخی دیگر التهاب، جریان خون یا متابولیسم را هدف میگیرند. مهارکنندههای کولیناستراز هماکنون جزو جعبهابزار درمانی برای کاهش علائم هستند؛ یافتن مهارکنندههای جدید که ایمنتر یا مؤثرتر باشند، میتواند گزینههای درمانی را گسترش دهد.
فعلاً بتا سیتوسترول در فهرستی کوتاه قرار دارد که توسط شبیهسازیهای هوشمندانه تولید شده است — یک لید، نه یک نجاتبخش قطعی. این مطالعه در نشریه Current Pharmaceutical Analysis منتشر شده و نقطهٔ دادهای دیگر را به جستجوی میانرشتهای برای درمانها اضافه میکند. مرحلهٔ بعدی روشن است: مولکول را جایی که مهم است آزمایش کنید — در سلولها و حیوانات — و سپس شواهد را تا هر جایی که نشان دهند دنبال کنید.
علم با گامهای کوچک و تجمعی پیش میرود. گاهی این گامها از زیر یک گلدان روی پنجره آغاز میشوند.
منبع: sciencealert
ارسال نظر