کشف مسیر تازه مرگ نورون ها در آلزایمر و زوال عقل

کتابخانه‌ای را تصور کنید که کتاب‌هایش نخست از ناحیه عطف از هم می‌پاشند؛ واژه‌ها باقی می‌مانند، اما ساختاری که آن‌ها را کنار هم نگه می‌دارد فرو می‌ریزد. این همان چیزی است که دانشمندان اکنون درون نورون‌های آسیب‌دیده در آلزایمر و برخی دیگر از انواع زوال عقل می‌بینند: هسته سلول از درون فرو می‌پاشد.

پژوهشگران کالج کینگ لندن این فروپاشی را به فرایندی کمتر شناخته‌شده به نام کاریوپتوز نسبت داده‌اند؛ مسیری که در آن هسته، یعنی مرکز فرماندهی سلول، عملا از هم باز می‌شود. آن‌ها این توالی را در نورون‌های پرورش‌یافته در آزمایشگاه، از موش‌ها و انسان‌ها، مشاهده کردند و سپس نمونه‌های مغزی پس از مرگ را بررسی کردند تا ببینند این رخداد در بیماری واقعی با چه فراوانی اتفاق می‌افتد.

محرک این فرایند برای پژوهشگران دمانس به شکلی دردناک آشناست: انباشته شدن پسماندهای پروتئینی با سرعتی بیشتر از توان نورون‌ها برای پاکسازی آن‌ها. اما سازوکاری که این ترافیک زیست‌شیمیایی را به یک فروپاشی فیزیکی تبدیل می‌کند، تازه است. آنزیمی به نام کیناز پی۳۸ ام‌ای‌پی، یک پروتئین ساختاری هسته به نام لامین بی۱ را برای نابودی نشانه‌گذاری می‌کند. وقتی لامین بی۱ آسیب می‌بیند، هسته داربست خود را از دست می‌دهد، مچاله می‌شود و محتوای درونی‌اش بیرون می‌ریزد. سلول نیز اندکی بعد از بین می‌رود.

جمله‌ای کوتاه. پیامدی بزرگ.

نکته حیاتی این است که وقتی این گروه در آزمایش‌های سلولی خود کیناز پی۳۸ ام‌ای‌پی را مهار کرد، نورون‌ها همچنان پروتئین‌های سمی را انباشته کردند، اما فروپاشی هسته به تاخیر افتاد. به زبان ساده: شاید هنوز نتوانید این گره ترافیکی را متوقف کنید، اما می‌توانید تا زمان پاکسازی آن، جلوی فروریختن پل را بگیرید.

هسته‌هایی که نشانه‌های کاریوپتوز را نشان می‌دهند (راست) چروکیده‌تر هستند. 

مانولیس فانتو، متخصص ژنومیک کارکردی، می‌گوید هدف قرار دادن برهم‌کنش میان کیناز پی۳۸ ام‌ای‌پی و لامین بی۱ می‌تواند برای درمان‌های دقیق‌تر که علت‌های زمینه‌ای بیماری‌های خاص تحلیل‌برنده عصب را نشانه می‌گیرند، زمان بخرد. در این زمینه، زمان یعنی همه چیز.

داده‌های انسانی تصویر را دقیق‌تر می‌کنند. پژوهشگران حدود ۳۰۰۰ سلول قشری را از ۲۸ اهداکننده بررسی کردند که با زوال عقل پیشانی گیجگاهی یا آلزایمر درگذشته بودند. حدود ۳۵ درصد از سلول‌های قشر پیشانی نشانه‌هایی از فروپاشی هسته داشتند، در حالی که این رقم در گروه‌های کنترل هم‌سن نزدیک به ۱۵ درصد بود. این تفاوت‌ها ناچیز نیستند. کاریوپتوز می‌تواند بخش قابل توجهی از کاهش نورونی دیده‌شده در این اختلالات را توضیح دهد.

ربکا کسترتون، عصب‌شناسی که در هدایت این مطالعه نقش داشت، می‌گوید: «مرگ و از دست رفتن سلول‌ها در مغز، بسیاری از علائمی را ایجاد می‌کند که افراد مبتلا به دمانس تجربه می‌کنند.» گروه او آبشار شیمیایی ترسیم‌شده در این پژوهش را یک نقشه راه می‌داند؛ طرحی از گام‌هایی که ناتوانی در پاکسازی پروتئین را به فروپاشی فاجعه‌بار هسته پیوند می‌دهد.

سارا رودریگز از بنیاد پژوهش آلزایمر بریتانیا، که از این کار حمایت کرده است، بر پیامد عملی آن تاکید می‌کند: شناسایی کاریوپتوز اهداف مولکولی تازه‌ای ایجاد می‌کند. اگر دانشمندان بتوانند مسیر حرکت از پروتئین سمی تا فروپاشی هسته را قطع کنند، درمان‌هایی که علت‌های ریشه‌ای بیماری را هدف می‌گیرند می‌توانند فرصت طولانی‌تری برای اثرگذاری داشته باشند.

این یافته ادعا نمی‌کند که همه موارد دمانس را توضیح می‌دهد. این اختلالات آمیزه‌ای پیچیده از عوامل خطر و سازوکارهای گوناگون هستند. با این حال، این کلید مرگ هسته‌ای با ویژگی‌های اصلی آلزایمر و زوال عقل پیشانی گیجگاهی در نقطه‌ای تلاقی می‌کند که بنیادی به نظر می‌رسد: فروپاشی ساختاری بر اثر فشار بیش از حد زیست‌شیمیایی.

متوقف کردن یا کند کردن کاریوپتوز می‌تواند نورون‌ها را آن‌قدر حفظ کند که درمان‌های تغییردهنده مسیر بیماری فرصت اثرگذاری پیدا کنند.

گام‌های بعدی روشن و فوری‌اند. باید مهارکننده‌هایی آزمایش شوند که کیناز پی۳۸ ام‌ای‌پی را مسدود می‌کنند یا از لامین بی۱ در مدل‌های حیوانی محافظت می‌کنند. باید پیامدهای شناختی اندازه‌گیری شود. باید دید آیا به تاخیر انداختن فروپاشی هسته می‌تواند افت بالینی را کندتر کند یا نه.

راه زیادی در پیش است. اما اکنون زاویه دید تازه‌ای نسبت به چگونگی مرگ سلول‌های مغزی به دست آمده است و همراه با آن، هدفی امیدبخش مطرح می‌شود که شاید بتواند یک آبشار مرگبار را به تاخیری قابل بقا تبدیل کند.