کلاژن درون سلول ها به شکل قطره های مایع آشکار شد

وقتی یک پژوهشگر پسادکتری در بارسلونا برای نخستین بار از پشت میکروسکوپ به خوشه‌های روشن و کروی نگاه کرد، هیچ‌کس انتظار نداشت شاهد این باشند که فراوان‌ترین پروتئین بدن، قواعدی را که زیست‌شناسان سلولی دهه‌ها با آن زندگی کرده بودند، زیر سؤال ببرد.

کلاژن سال‌ها به‌عنوان یک کابل مولکولی سخت تصور می‌شد؛ میله‌ای سفت که در کنار هم به الیافی تبدیل می‌شود و استحکام کششی پوست، استخوان و تاندون‌ها را می‌سازد. این تصویر در بیرون سلول درست است. اما درون سلول، جایی که کلاژن متولد می‌شود، تصویربرداری زنده سلولی تازه از مرکز تنظیم ژنوم، سی‌آر‌جی، در بارسلونا واقعیت دیگری را نشان می‌دهد: کلاژن به‌صورت قطره‌های نرم و شبیه مایع گرد هم می‌آید؛ قطره‌هایی که مانند روغن در آب حرکت می‌کنند، به هم می‌پیوندند و از هم جدا می‌شوند.

این کشف صرفا یک مشاهده زیبا نیست. بلکه یک مسئله قدیمی درباره اندازه را حل می‌کند. کلاژن خالص‌سازی‌شده می‌تواند صدها نانومتر طول داشته باشد، در حالی که وزیکول‌هایی که پروتئین‌ها را در مسیر ترشحی جابه‌جا می‌کنند، فقط چند ده نانومتر قطر دارند. پس این میله‌های بزرگ چگونه از حامل‌های کوچک عبور می‌کردند؟ شاید اصلا چنین اتفاقی نمی‌افتد. در عوض، پیش‌ساز کلاژن یا پروکلاژن، به‌ویژه نوع یک که بخش عمده کلاژن بدن را تشکیل می‌دهد، ظاهرا درون شبکه آندوپلاسمی به شکل چگالیده‌هایی تجمع می‌یابد؛ محفظه‌های مایع و متمرکزی که رفتاری شبیه قطره‌ها دارند.

سلول‌های کبد انسان که قطره‌های کلاژن را درون سلول نشان می‌دهند، خوشه‌های سبز، که توسط TANGO1، به رنگ سرخابی، در جای خود نگه داشته شده‌اند؛ الیاف کلاژن خارج‌سلولی نیز به‌صورت شبکه پیرامونی دیده می‌شوند. هسته‌های سلولی با رنگ آبی مشخص شده‌اند. 

وقتی این قطره‌ها زیر نظر گرفته می‌شوند، رفتار کلاسیک چگالیده‌ها را نشان می‌دهند: جریان پیدا می‌کنند، با هم ادغام می‌شوند و مولکول‌ها را با محیط اطراف خود مبادله می‌کنند. آن‌ها شپرون‌های خاصی را جذب می‌کنند که کلاژنِ درست تاخورده را تشخیص می‌دهند، نه نشانه‌های زباله‌های بدتاخورده‌ای را که قرار است به سامانه دفع سلول فرستاده شوند. به بیان دیگر، این ساختارها واحدهای بسته‌بندی عملکردی هستند، نه توده‌های دورریختنی.

همین مشاهده دقیق، گروه پژوهشی را وادار کرد تا درک خود از نحوه خروج کلاژن از سلول را بازنگری کند. اگر کلاژن به‌جای یک میله سخت، یک قطره باشد، دیگر لازم نیست به درون یک وزیکول کوچک فشرده شود. پژوهشگران در عوض مدل «برون‌رانی مایع» را پیشنهاد می‌کنند: یک مهره چسبناک از کلاژن را تصور کنید که کنار یک محل خروج در شبکه آندوپلاسمی قرار گرفته است. نیروهای فیزیکی، مانند اثر موئینگی یا انتقالی شبیه فشردن، می‌توانند اجازه دهند فاز مایع از دهانه عبور کند و وارد بخش بعدی شود. فیزیکی ساده، اما به‌کاررفته در زیست‌شناسی.

پروتئین TANGO1 که دو دهه پیش در همین آزمایشگاه کشف شد، در این روایت نقش طناب مهار را بازی می‌کند. وقتی TANGO1 حذف می‌شود، قطره‌ها همچنان تشکیل می‌شوند، اما دیگر در محل خروج محموله از شبکه آندوپلاسمی قرار نمی‌گیرند و میزان ترشح کاهش می‌یابد. این یافته نشان می‌دهد TANGO1 مانند یک گیرنده کلاسیک عمل نمی‌کند که به یک مولکول منفرد بچسبد؛ بلکه به نظر می‌رسد کل قطره را در محل خروج لنگر می‌کند تا چگالیده بتواند گسترش یابد و به مرحله بعد تحویل داده شود.

تصویر میکروسکوپی که به این کشف انجامید؛ سلول‌های کبدی را نشان می‌دهد که کلاژن را در سطح بالا تولید می‌کنند و ساختارهای قطره‌مانند به رنگ سبز در آن‌ها دیده می‌شود. 

درون سلول، کلاژن انعطاف‌پذیر است؛ یک چگالیده مایع، نه یک فیبر از پیش ساخته‌شده.

در این تصویر، نوعی ظرافت زیستی دیده می‌شود. حالت مایع از سلول محافظت می‌کند. اگر کلاژن درون شبکه آندوپلاسمی به الیاف سخت پلیمریزه می‌شد، کارخانه سلولی را مسدود می‌کرد و سلول را از بین می‌برد. سلول با سیال و جدا نگه داشتن پروکلاژن می‌تواند محموله‌های ساختاری بسیار بزرگ را با ایمنی سازمان‌دهی کند تا زمانی که به فضای خارج‌سلولی برسند؛ جایی که تشکیل الیاف سخت هم مطلوب است و هم برای حیات ضروری.

پیامدهای این یافته فراتر از کنجکاوی علمی پایه است. فیبروز، چه در کبد، ریه یا پوست، و همچنین برخی سرطان‌ها به رسوب بیش از حد کلاژن وابسته‌اند. تومورها ماتریکس‌های کلاژنی متراکمی می‌سازند که سلول‌های سرطانی را در برابر شیمی‌درمانی و حمله دستگاه ایمنی محافظت می‌کند. اگر صادرات کلاژن به قطره‌ها و تعامل آن‌ها با TANGO1 وابسته باشد، اهرم‌های درمانی تازه‌ای پدیدار می‌شود: ناپایدار کردن چگالیده‌ها، اختلال در مهار شدن آن‌ها یا مسدود کردن فرایند برون‌رانی. همه این‌ها فعلا در حد فرضیه‌اند، اما بسیار قابل توجه هستند.

گروه بارسلونا محتاط است. ایده برون‌رانی مایع، فرضیه‌ای است که بر تصویربرداری و بیوفیزیک تکیه دارد؛ هنوز به مشاهده مستقیم فرایند انتقال و تأیید در بافت‌های کامل نیاز دارد. گام‌های بعدی روشن‌اند: گسترش آزمایش‌ها به مدل‌های موشی، مشاهده صادرات کلاژن در بافت زنده و بررسی این پرسش که آیا دست‌کاری تشکیل قطره‌ها می‌تواند فیبروز یا سختی تومور را تغییر دهد یا نه.

علم گاهی با تغییر تصویری که از پدیده‌ها در ذهن داریم پیش می‌رود. شصت سال است که تصویر ذهنی ما از کلاژن شبیه طناب بوده است. امروز، آن طناب بیشتر شبیه یک قطره به نظر می‌رسد؛ بسته‌ای نرم و سازمان‌یافته که به سلول‌ها اجازه می‌دهد کار خود را انجام دهند، بی‌آنکه به خود آسیب بزنند. اگر این دیدگاه پایدار بماند، زاویه‌ای تازه برای نگاه به بیماری‌هایی می‌گشاید که به افزایش کلاژن وابسته‌اند و پرسشی ساده و امروزی مطرح می‌کند: آیا می‌توان با هدف گرفتن فیزیک، گره‌های زیست‌شناسی را باز کرد؟