تقویت عضلات پیر با تبدیل پیام ترمیمی بدن به شکل قوی تر

همسترینگ خسته، یک قدم اشتباه، یا سالمندی که چند پله او را تا مرز توانش پیش می‌برد. اگر به جای جایگزین کردن سامانه ترمیم بدن، بتوانیم کد ترمیمی خود بدن را قوی‌تر کنیم چه می‌شود؟

یک ترکیب گوگردی ممکن است با تقویت یک پیام ترمیمی کلیدی، به عضلات در حال پیری کمک کند نیرومندتر بمانند.

وقتی پیام ترمیم کم‌صدا می‌شود

عضله اسکلتی با افزایش سن، هم به شکل‌هایی که می‌بینیم و هم به شکل‌هایی که از چشم پنهان می‌مانند، ضعیف می‌شود. فیبرهای عضلانی نازک‌تر می‌شوند، بافت اسکار آرام‌آرام پیشروی می‌کند و چربی به بافتی نفوذ می‌کند که زمانی نیروی انفجاری تولید می‌کرد. از نظر بالینی، این کاهش توان به صورت کندتر بالا رفتن از پله‌ها، راه رفتن خشک‌تر و افزایش خطر زمین خوردن دیده می‌شود. در سطح مولکولی، بخشی از مشکل نبودن اجزا نیست. مشکل، آسیب دیدن آن‌هاست.

پژوهشگران دانشگاه کیوشو به سرپرستی پروفسور ریویچی تاتسومی، روی یک پیام‌رسان مولکولی کلیدی به نام عامل رشد هپاتوسیت یا اچ‌جی‌اف تمرکز کردند. در عضله، اچ‌جی‌اف در ماتریکس خارج‌سلولی ذخیره می‌شود و مانند یک پیام اضطراری عمل می‌کند که سلول‌های ماهواره‌ای، یعنی سلول‌های بنیادی ساکن بافت، را بیدار می‌کند. این سلول‌های ماهواره‌ای تکثیر می‌شوند و با فیبرها ادغام می‌شوند تا عضله را ترمیم کنند یا رشد دهند. اما با افزایش سن، اچ‌جی‌اف اغلب در انجام وظیفه خود ناکام می‌ماند.

اچ‌جی‌اف یک فعال‌کننده کلیدی سلول‌های بنیادی عضله است که به طور معمول در ماتریکس خارج‌سلولی قرار دارد، اما با افزایش سن به دلیل نیتراسیون دچار اختلال عملکرد می‌شود. پژوهشگران نشان می‌دهند که برهم‌کنش با تری‌سولفید اسید لیپوئیک یا ال‌ای‌اس‌اس‌اس می‌تواند اچ‌جی‌اف را به «اچ‌جی‌اف فوق‌قوی» تبدیل کند، شکلی که میل اتصال بیشتری به گیرنده دارد و در برابر اختلال ناشی از نیتراسیون مقاوم‌تر است. پیوندهای دی‌سولفیدی می‌توانند اهداف احتمالی بازآرایی میانجی‌گری‌شده توسط ال‌ای‌اس‌اس‌اس به پیوندهای تری‌سولفیدی باشند.

چگونه یک تغییر شیمیایی می‌تواند یک پیام را خاموش کند

این گروه پیش‌تر یک اصلاح شیمیایی دقیق را مشاهده کرده بود که عملکرد اچ‌جی‌اف را تضعیف می‌کند. گونه‌های واکنش‌پذیر نیتروژن می‌توانند گروه‌های نیترو را به باقی‌مانده‌های تیروزین روی پروتئین اضافه کنند، فرایندی که نیتراسیون نام دارد. وقتی دو تیروزین مشخص، وای۱۹۸ و وای۲۵۰، گروه‌های نیترو می‌گیرند، بخشی از اچ‌جی‌اف را که باید با گیرنده سی-مت روی سلول‌های ماهواره‌ای تماس برقرار کند دچار اعوجاج می‌کنند. پروتئین همچنان در بافت حضور دارد، اما دیگر نمی‌تواند سلول‌های ماهواره‌ای را به شکل مؤثر وارد عمل کند.

این موضوع یک نکته گیج‌کننده درباره عضله پیر را توضیح می‌دهد: بخشی از ماشین ترمیم همچنان از نظر فیزیکی وجود دارد، اما از نظر بالینی غیرفعال است. فیبرهای تند‌انقباض که برای انفجارهای ناگهانی قدرت، مانند حفظ تعادل در لحظه لغزش، حیاتی هستند، به نظر می‌رسد آسیب‌پذیری بیشتری دارند. اگر اچ‌جی‌اف از نظر شیمیایی غیرفعال شود، آبشاری که فیبروز و تجمع چربی را مهار می‌کند نیز می‌تواند از کار بیفتد و کاهش چندعاملی عضله را شتاب دهد.

آزمایش تری‌سولفید

تاتسومی و همکارانش پرسشی ساده اما با شیمی پیشرفته مطرح کردند: آیا یک آنتی‌اکسیدان حاوی گوگرد می‌تواند از اچ‌جی‌اف محافظت کند یا حتی عملکرد آن را بازگرداند؟ آن‌ها دو ترکیب تری‌سولفیدی، تری‌سولفید گلوتاتیون یا جی‌اس‌اس‌اس‌جی و تری‌سولفید اسید لیپوئیک یا ال‌ای‌اس‌اس‌اس را مقایسه کردند. تری‌سولفیدها سه اتم گوگرد را به صورت زنجیره‌ای در خود دارند و رفتار اکسایش و کاهش غیرمعمولی نشان می‌دهند، ویژگی‌ای که توجه پژوهشگران داروشناسی را جلب کرده است.

آزمایش‌های درون‌کشتگاهی به یک موفقیت نسبی رسیدند. هر دو ترکیب، وقتی روی اچ‌جی‌اف اعمال شدند، نیتراسیون در وای۱۹۸ و وای۲۵۰ را کاهش دادند، اما هیچ‌کدام در غلظت‌های پایین نتوانستند اتصال به گیرنده را کاملا به حالت طبیعی بازگردانند. سپس گروه پژوهشی استوکیومتری را تغییر داد و نسبت مولی اچ‌جی‌اف به تری‌سولفید را از ۱ به ۴۰۰۰ به ۱ به ۸۰۰۰ افزایش داد. نتیجه غیرمنتظره و چشمگیر بود.

در دوز بالاتر، ال‌ای‌اس‌اس‌اس فراتر از محافظت از اچ‌جی‌اف عمل کرد. اچ‌جی‌اف تیمارشده با آن، با میل اتصالی بیش از دو برابر اچ‌جی‌اف تیمارنشده به سی-مت متصل شد. همچنین در برابر افت عملکرد ناشی از نیتراسیون، به ویژه در وای۱۹۸، مقاومت نشان داد. جی‌اس‌اس‌اس‌جی چنین تقویتی ایجاد نکرد. بنابراین پژوهشگران پیشنهاد می‌کنند که ال‌ای‌اس‌اس‌اس مستقیما با اچ‌جی‌اف برهم‌کنش می‌کند و یک تغییر ساختاری ظریف پدید می‌آورد، تغییری که عملا نسخه‌ای مقاوم‌تر می‌سازد و نویسندگان آن را «اچ‌جی‌اف فوق‌قوی» می‌نامند.

شواهدی از یک مدل حیوانی

زیست‌شیمی روی میز آزمایش ارزشمند است، اما فیزیولوژی آزمون نهایی به شمار می‌آید. گروه دانشگاه کیوشو از مدل تعلیق دم موش استفاده کرد که آتروفی ناشی از بی‌استفاده ماندن عضله را شبیه‌سازی می‌کند؛ علت شایعی برای از دست رفتن سریع عضله در دوران استراحت مطلق یا بی‌حرکتی. موش‌هایی که پیش‌تر با ال‌ای‌اس‌اس‌اس تیمار شده بودند، در مقایسه با گروه کنترل نیتراسیون اچ‌جی‌اف به‌طور معنی‌داری کمتر نشان دادند. این اثر محافظتی با بهبود پیام‌رسانی زیست‌شیمیایی همراه بود، هرچند مطالعه به مرحله کارآزمایی انسانی نرسید.

تفاوت میان ال‌ای‌اس‌اس‌اس و جی‌اس‌اس‌اس‌جی مهم است. هر دو آنتی‌اکسیدان هستند، اما فقط ال‌ای‌اس‌اس‌اس باعث افزایش اتصال به گیرنده شد. این موضوع نشان می‌دهد سازوکار فقط پاکسازی ساده گونه‌های واکنش‌پذیر نیست. در عوض، ال‌ای‌اس‌اس‌اس ممکن است مستقیما ساختار موضعی اچ‌جی‌اف را اصلاح یا پایدار کند، شاید از راه بازآرایی گروه‌های دی‌سولفیدی به تری‌سولفیدها با واسطه گوگرد. چنین جابه‌جایی‌های مولکولی می‌تواند نحوه تماس پروتئین با سی-مت را تغییر دهد، بدون آنکه فعالیت زیستی آن را از بین ببرد.

پیامدهای احتمالی و محدودیت‌های واقع‌بینانه

دو راهبرد درمانی را در نظر بگیرید: جایگزین کردن یک قطعه گمشده، یا تعمیر قطعه‌ای که هنوز وجود دارد اما خراب شده است. این پژوهش به رویکرد دوم اشاره می‌کند. محافظت یا تقویت اچ‌جی‌اف درون‌زاد می‌تواند ظرفیت ذاتی عضله را برای جذب سلول‌های ماهواره‌ای، کاهش فیبروز و محدود کردن نفوذ چربی بازگرداند. این ایده جذاب است، زیرا توالی‌های معادل اچ‌جی‌اف در میان پستانداران وجود دارد؛ بنابراین این سازوکار در اصل می‌تواند درباره انسان‌ها و حیوانات همراه نیز کاربرد داشته باشد.

با این حال، احتیاط ضروری است. این نتایج پیش‌بالینی هستند. آزمایش‌ها ترکیبی از پروتئین‌های خالص‌سازی‌شده و یک مدل موشی آتروفی ناشی از بی‌استفاده ماندن عضله را شامل می‌شوند. پرسش‌های مهمی درباره دوز، روش رساندن، ایمنی و اثرات خارج از هدف باقی مانده است. تری‌سولفیدها شیمی واکنش‌پذیری دارند؛ تجویز سیستمیک ممکن است پیامدهای ناخواسته ایجاد کند. پژوهش‌های ترجمانی باید پنجره‌های درمانی را مشخص کنند و روشن سازند که آیا رساندن موضعی به عضله اسکلتی امکان‌پذیر است یا نه.

دیدگاه کارشناسی

دکتر مایا بنت، فیزیولوژیست عضله در یک مؤسسه زیست‌پزشکی اروپایی، درباره ظرفیت این مطالعه اظهار نظر کرد. «این یک چرخش هوشمندانه است. گروه پژوهشی به جای تلاش برای اشباع بافت با عوامل رشد، می‌پرسد آیا می‌توانیم چیزی را که خود بافت از قبل دارد بازسازی کنیم یا نه. اگر ال‌ای‌اس‌اس‌اس واقعا ساختار اچ‌جی‌اف را پایدار کند و میل اتصال به گیرنده را بالا ببرد، می‌تواند نگاه ما به درمان‌های آتروفی ناشی از بی‌تحرکی و سارکوپنی وابسته به سن را تغییر دهد. گام‌های بعدی باید ایمنی و سازوکار را در مدل‌های پیش‌بالینی بزرگ‌تر با دقت ترسیم کنند.»

نکته او مسیر عملی پیش رو را برجسته می‌کند: زیست‌شیمی دقیق و ظریف، سپس آزمون‌های سخت‌گیرانه و مرحله‌بندی‌شده در بدن موجود زنده، و پس از آن مطالعات انسانی کنترل‌شده در فازهای اولیه.

جمع‌بندی

آزمایش‌های دانشگاه کیوشو یک برهم‌کنش شیمیایی امیدبخش را شناسایی کرده‌اند که ممکن است اچ‌جی‌اف آسیب‌پذیر را به شکلی نیرومندتر از پیام‌رسانی تبدیل کند. تری‌سولفید اسید لیپوئیک، در غلظت کافی، هم نیتراسیون را کاهش داد و هم اتصال به سی-مت را افزایش داد و اثری زیست‌شیمیایی ایجاد کرد که نویسندگان آن را تبدیل اچ‌جی‌اف به «اچ‌جی‌اف فوق‌قوی» توصیف می‌کنند. این یافته‌ها مسیر تازه‌ای برای مقابله با کاهش عضله می‌گشایند؛ مسیری که به جای جایگزینی پیام‌های ترمیمی، آن‌ها را ترمیم و تقویت می‌کند. رسیدن از دم موش و لوله آزمایش به درمان‌های انسانی زمان‌بر خواهد بود، اما این مفهوم چارچوب تازه‌ای برای حفظ قدرت عضلات در سالمندی یا پس از بی‌تحرکی طولانی‌مدت ارائه می‌دهد.