تزریق راپامایسین و کاهش نشانه های اوتیسم در موش های بالغ

یک تزریق. دو ساعت. تغییری چشمگیر در رفتار و فعالیت مغز که از دوران رشد در رحم باقی مانده بود.

این، تیتر شگفت‌انگیز یک مطالعه تازه در یو‌سی‌ال‌ای است که نشان می‌دهد یک دوز راپامایسین، به‌طور موقت فعالیت نورونی را به وضعیت معمول‌تر بازگرداند و چندین رفتار مرتبط با اوتیسم را در موش‌های بالغی کاهش داد که مغزشان در اثر التهاب خفیف دوران بارداری تغییر کرده بود. تصویر: شاتراستاک. توضیح تصویر: پژوهشگران دریافتند که یک دوز راپامایسین به‌سرعت علائم شبیه اوتیسم را کاهش داد و فعالیت مغز را در موش‌های بالغی که پیش از تولد در معرض التهاب قرار گرفته بودند، عادی‌تر کرد.

بازتنظیم سریع عملکردی، نه ترمیم ساختاری

پژوهشگرانی که با مدل فعال‌سازی ایمنی مادر کار می‌کردند، در اوایل بارداری واکنش التهابی خفیفی را در موش‌های باردار برانگیختند. مادران به بیماری شدید دچار نشدند. با این حال، فرزندان آن‌ها نشانه‌هایی پیدا کردند که با برخی ویژگی‌های دیده‌شده در اختلالات رشد عصبی شباهت داشت: التهاب پایدار مغز، فعالیت بیش‌ازحد مسیر پیام‌رسانی ام‌تور، ارتباط آشفته میان نواحی مغز، افزایش آسیب‌پذیری در برابر تشنج و رفتارهای تکراری.

زمانی که فرزندان بالغ یک دوز راپامایسین دریافت کردند، بسیاری از ناهنجاری‌ها به‌سرعت کاهش یافت. الگوهای شلیک نورونی آرام‌تر شد. ارتباط میان نواحی مغز به سمت الگوهای معمول‌تر تغییر کرد. آسیب‌پذیری نسبت به تشنج کاهش یافت. رفتارهای تکراری و حساسیت افزایش‌یافته به محرک‌های حسی نیز کمتر شد. تقریباً هر تغییر قابل‌اندازه‌گیری، در حدود دو ساعت پس از مصرف دارو ظاهر شد.

این سرعت، سرنخی بسیار مهم است. بازسازی فیزیکی سیناپس‌ها و سیم‌کشی دوباره در مقیاس گسترده، به روزها تا هفته‌ها زمان نیاز دارد. بنابراین، بهبود سریع مشاهده‌شده بیشتر از یک بازتنظیم عملکردی مدارهای عصبی موجود خبر می‌دهد: نورون‌ها همچنان در جای خود بودند، اما تعادل الکتریکی آن‌ها دوباره به سمت وضعیت طبیعی‌تر هدایت شده بود.

کم‌کردن درجه یک کنترل‌گر سلولی

نقطه مشترک در این مدل، فعالیت بیش‌ازحد مسیر پیام‌رسانی ام‌تور بود. ام‌تور مانند یک تنظیم‌کننده اصلی درون سلول‌ها عمل می‌کند. این مسیر، رشد، سوخت‌وساز، ساخت پروتئین و عملکرد سیناپسی را تنظیم می‌کند. فعالیت بیش‌ازحد در این مسیر مدت‌هاست با بیماری‌های ژنتیکی همراه با ویژگی‌های شبیه اوتیسم مرتبط دانسته می‌شود و به همین دلیل، دانشمندان توجه ویژه‌ای به آن دارند.

راپامایسین ام‌تور را مهار می‌کند. این دارو در درمان‌های بالینی برای جلوگیری از پس‌زدن عضو پیوندی و درمان برخی بیماری‌های دیگر به کار می‌رود. اما دارویی بی‌خطر محسوب نمی‌شود. اثر آن بر سیستم ایمنی و خطر بروز عوارض جدی، مصرف طولانی‌مدت آن را مشکل‌ساز می‌کند. با این وجود، اثر سریع دارو در این آزمایش به سازوکارهایی اشاره دارد که ارزش بررسی بیشتر دارند.

تحلیل‌های بیان ژن در این مطالعه نکته‌ای مشخص را آشکار کرد: راپامایسین الگوهای غیرطبیعی فعالیت ژنی مرتبط با اوتیسم، صرع و عملکرد کانال‌های یونی را، به‌ویژه در نورون‌های تحریکی، معکوس کرد. کانال‌های یونی، وضعیت الکتریکی نورون‌ها را تعیین می‌کنند. اگر این کانال‌ها سلول‌ها را بیش‌ازحد تحریک‌پذیر کنند، مدارهای عصبی می‌توانند پرنویز و شکننده شوند. به نظر می‌رسد درمان از راه کاهش فعالیت ام‌تور، تعادل میان تحریک و مهار را بازگرداند و شبکه عصبی را بدون بازسازی بافت، آرام‌تر کرد.

دکتر هارلی کورنبلوم، مدیر مرکز پژوهش‌های ناتوانی‌های فکری و رشدی یو‌سی‌ال‌ای، گفت: «سطح عادی‌سازی عملکردی که در این مدت کوتاه به دست آمد، سازوکارهای تازه‌ای را نشان می‌دهد که درمان‌های احتمالی ممکن است از طریق آن‌ها اثر بگذارند.» او تأکید کرد که این اثر، دانشمندان را به سمت درمان مدارهای عملیاتی مغز هدایت می‌کند، نه تلاش برای بازگرداندن تمام تغییرات ساختاری ایجادشده در دوران رشد.

امیدها و محدودیت‌های مهم

در کنار هیجان‌انگیز بودن نتایج، هشدارهای مهمی نیز وجود دارد. فواید مشاهده‌شده گذرا بودند. مصرف منظم دارو طی چند هفته به بروز تحمل دارویی انجامید و اثرات آن کاهش یافت. سرکوب طولانی‌مدت و سراسری ام‌تور خطرناک است، زیرا این مسیر از بسیاری فرایندهای حیاتی در سراسر بدن پشتیبانی می‌کند. بنابراین، بعید است راپامایسین به درمانی ساده و مستقیم برای اختلالات طیف اوتیسم تبدیل شود.

با این حال، ارزش این مطالعه مفهومی است. این پژوهش هدف‌های قابل‌اقدامی را شناسایی می‌کند: بازتعادل‌بخشی به مدارهای حسی بیش‌فعال، برقراری دوباره تعادل تحریک و مهار، و سامان‌دهی شبکه‌های ناکارآمد با ابزارهای دقیق. روش‌های تعدیل عصبی، مولکول‌های کوچک هدفمند یا شیوه‌های رسانش موضعی می‌توانند همان بازتنظیم عملکردی را بدون مهار گسترده ام‌تور دنبال کنند.

دکتر جانل لو بل، نویسنده اول مقاله و دانشیار گروه جراحی مغز و اعصاب یو‌سی‌ال‌ای، گفت: «اگر مغز بالغ همچنان توانایی عادی‌سازی عملکردی را داشته باشد، شاید بتوان برخی ویژگی‌های اوتیسم را بدون نیاز به اصلاح تفاوت‌های ساختاری زیربنایی با موفقیت هدف قرار داد.» این دیدگاه، برداشت‌های دیرینه درباره دائمی بودن تغییرات رشدی مغز را بازتعریف می‌کند.

دیدگاه کارشناس

دکتر مایا پاتل، مهندس عصب‌پژوه و مروج علم که در این پژوهش نقشی نداشت، گفت: «این مطالعه یادآوری می‌کند که رفتار را مدارها تعیین می‌کنند، نه فقط سلول‌ها. اکنون ابزارهایی در اختیار داریم، از تعدیل عصبی تا درمان‌های هدفمند ژنی، که می‌توانند شیوه عملکرد شبکه‌ها را تغییر دهند. چالش اصلی این است که بازتنظیم سریع دارویی در موش‌ها را به راهبردهایی ایمن و پایدار برای انسان تبدیل کنیم.»

جمع‌بندی

یافته‌های یو‌سی‌ال‌ای مسیر فوری و آماده‌ای برای درمان تازه اوتیسم ارائه نمی‌کنند. با این حال، گفت‌وگو درباره این موضوع را تغییر می‌دهند. به نظر می‌رسد برخی نشانه‌های پایدار مرتبط با التهاب اوایل زندگی، به وضعیت‌های نورونی و شبکه‌ای وابسته‌اند که تا بزرگسالی نیز قابل تنظیم باقی می‌مانند. این موضوع افق درمانی متفاوتی را می‌گشاید: مداخلات دقیق که عملکرد مدارهای مغزی را تنظیم می‌کنند، به‌جای تلاش برای ترمیم ساختاری گسترده.

پژوهش‌های آینده باید بررسی کنند که آیا می‌توان تغییرات عملکردی سریع مشابه را با روش‌هایی ایمن‌تر و هدفمندتر ایجاد کرد و آیا این تغییرات به بهبودهای معنادار و بلندمدت منجر می‌شوند یا نه. در حال حاضر، این مطالعه به‌عنوان اثبات یک اصل مهم مطرح است: مغز بزرگسال شاید بیش از آنچه پیش‌تر تصور می‌شد، ظرفیت بازیابی عملکردی داشته باشد.