کاهش نورون زایی هیپوکامپ و نقش آن در افسردگی

جریان آهسته اما پیوسته‌ای از نورون‌های تازه، هیپوکامپ بزرگسالان را زنده و سازگار نگه می‌دارد. پژوهش تازه نشان می‌دهد وقتی این جریان متوقف یا کند می‌شود، بیماری افسردگی ممکن است فرصت بروز پیدا کند.

افسردگی با کاهش چشمگیر تولد نورون‌های جدید در هیپوکامپ همراه بود و هم‌زمان، اختلالات مولکولی در مدارهای مرتبط با حافظه و هیجان نیز دیده شد.

چرا جمعیت کوچکی از سلول‌های تازه‌متولدشده اهمیت دارد

بیشترِ حدود صد میلیارد نورون مغز پیش از تولد شکل می‌گیرند. با این حال، هیپوکامپ، ساختاری شبیه اسب دریایی که در عمق لوب گیجگاهی قرار دارد، در سراسر بزرگسالی به‌آرامی جریان محدودی از نورون‌های تازه تولید می‌کند. دهه‌هاست عصب‌شناسان درباره اهمیت این نورون‌زایی بزرگسالی بحث کرده‌اند. تازه‌ترین تحلیل دانشگاه کلمبیا، کالج پزشکان و جراحان وگلس، پاسخی روشن ارائه می‌دهد: بله، و این اثر می‌تواند در چگونگی شکل‌گیری اختلال افسردگی اساسی در برخی افراد نقشی محوری داشته باشد.

این گروه پژوهشی دریافت بزرگسالانی که تشخیص افسردگی اساسی گرفته‌اند، کاهش محسوسی در تولید نورون‌های جدید هیپوکامپ نشان می‌دهند. این تغییر به‌تنهایی رخ نداد. هم‌زمان با آن، دگرگونی‌های مولکولی گسترده‌ای در مدارهای هیپوکامپی مشاهده شد؛ مدارهایی که خاطرات رویدادی را رمزگذاری می‌کنند و به آن‌ها معنای عاطفی می‌دهند. به بیان ساده‌تر: توانایی مغز برای ساخت ردپاهای تازه حافظه و جدا کردن آن‌ها از خاطرات قدیمی و هیجان‌زده، ظاهرا مختل می‌شود.

جداسازی الگو اصطلاح فنی توانایی تفکیک تجربه‌های مشابه در حافظه است. وقتی این فرایند درست کار می‌کند، یک ناهار آرام به‌عنوان رویدادی منحصربه‌فرد احساس می‌شود؛ اما وقتی دچار اختلال شود، لحظه‌های گذشتهِ طردشدگی یا اندوه به تعاملات کنونی نشت می‌کنند. پزشکان مدت‌هاست این گرایش را در افراد مبتلا به افسردگی می‌شناسند؛ افرادی که اغلب خاطرات منفی را آسان‌تر از خاطرات خنثی یا مثبت به یاد می‌آورند. مطالعه جدید این مشاهده بالینی را به تغییرات زیستی در خود هیپوکامپ پیوند می‌دهد.

مورا دوپون، استاد روان‌پزشکی و نویسنده اصلی این پژوهش، گفت: «در گذشته تصور می‌شد افسردگی بیماری کمبود انتقال‌دهنده‌های عصبی، به‌ویژه سروتونین است؛ اما اکنون فکر می‌کنیم افسردگی از چندین مسئله ناشی می‌شود که توانایی نورون‌های ما را برای سازگاری با استرس و محیط‌های در حال تغییر تحت تأثیر قرار می‌دهد. بدون توانایی ایجاد نورون‌های جدید، افراد مبتلا به افسردگی ممکن است تاب‌آوری لازم برای سازگاری مؤثر با محیط را نداشته باشند.»

مورا دوپون

اثر انگشت‌های مولکولی و اختلال در سراسر مدار

این مقاله فقط کاهش نورون‌های تازه‌متولدشده را ثبت نکرد. پژوهشگران با استفاده از پروفایل‌برداری مولکولی تک‌سلولی، فعالیت نزدیک به نیم میلیون سلول هیپوکامپی را که اندکی پس از مرگ از افراد مبتلا و غیرمبتلا به افسردگی گرفته شده بود، نقشه‌برداری کردند. این مقیاس به پژوهشگران اجازه می‌دهد ببینند کدام ژن‌ها در هر نوع سلول فعال‌تر یا کم‌فعال‌تر شده‌اند و سلول‌های دگرگون‌شده در کدام بخش از مسیرهای شناخته‌شده هیپوکامپ قرار دارند.

نتایج به‌طرزی چشمگیر نظام‌مند بود. ژن‌های مرتبط با تشکیل سیناپس، ماشین سلولیِ جابه‌جایی پروتئین‌ها و سوخت‌وساز انرژی همگی فعالیت غیرطبیعی نشان دادند. مسیر تری‌سیناپتیک، یکی از مسیرهای اصلی هیپوکامپ که به ساخت خاطرات عاطفی کمک می‌کند، نشانه‌هایی از التهاب و استرس سلولی داشت. به عبارت دیگر، اثر افسردگی فراتر از چند نورون تازه‌متولدشده بود و مدارهای گسترده‌تری را درگیر می‌کرد که رویدادهای آمیخته با احساس را ذخیره و بازیابی می‌کنند.

برخی ژن‌های تحت تأثیر نیز دارای گونه‌های ژنتیکی هستند که پیش‌تر با اختلال افسردگی اساسی مرتبط دانسته شده‌اند؛ موضوعی که پیوند میان تغییرات مولکولی و خطر بیماری را تقویت می‌کند. برخی دیگر تغییرات اپی‌ژنتیک نشان دادند. اپی‌ژنتیک در اینجا مانند کلید تنظیم شدت نور برای فعالیت ژن عمل می‌کند: تجربه‌های زندگی مانند استرس مزمن می‌توانند بدون تغییر توالی خود DNA، فعالیت ژن‌ها را کم یا زیاد کنند.

مطالعات حیوانی نشان داده‌اند نورون‌هایی که در بزرگسالی تولید می‌شوند، به تجربه‌های جدید به‌ویژه پاسخ‌گو هستند و به‌راحتی در مدارهایی ادغام می‌شوند که به انعطاف‌پذیری عصبی نیاز دارند. آزمایش‌ها روی موش‌ها نشان می‌دهد این سلول‌ها از جداسازی الگو پشتیبانی می‌کنند و مشاهدات انسانی در بیمارانی که برای تومور تحت پرتودرمانی هیپوکامپ قرار گرفته‌اند، درمانی که نورون‌زایی موضعی را از بین می‌برد، شباهت‌های بالینی قابل توجهی ارائه می‌کند. با این حال، زنجیره دقیق علت و معلول در انسان همچنان موضوعی فعال در پژوهش‌های علوم اعصاب است.

این یافته برای درمان و تشخیص چه معنایی دارد

نویسندگان این مطالعه استدلال می‌کنند که افسردگی ممکن است یک موجودیت مولکولی واحد نباشد. در عوض، اختلال افسردگی اساسی می‌تواند چندین زیرگروه زیستی را دربر بگیرد که هرکدام با نقص‌های سلولی و مولکولی متفاوت تعریف می‌شوند. اگر این طبقه‌بندی استحکام خود را ثابت کند، می‌تواند راهبرد درمان را از رویکردهای یکسان برای همه دور کرده و به‌سوی مداخلاتی ببرد که با امضای مولکولی هر فرد هماهنگ‌اند؛ مشابه مسیری که سرطان‌شناسی از برچسب‌های مبتنی بر اندام به‌سمت انواع سرطان با تعریف مولکولی حرکت کرد.

یک پیامد روشن این است: بازگرداندن یا تقویت نورون‌زایی بزرگسالی در هیپوکامپ می‌تواند دست‌کم برای بخشی از بیماران جنبه درمانی داشته باشد. این بازسازی ممکن است از طریق داروهایی انجام شود که برنامه‌های مولکولی شناسایی‌شده را هدف می‌گیرند، از راه مداخلاتی که استرس التهابی را در مدارهای هیپوکامپی کاهش می‌دهند، یا با رویکردهای رفتاری شناخته‌شده برای تقویت نورون‌زایی، مانند ورزش و محیط‌های غنی‌شده. هر مسیر به آزمون دقیق در کارآزمایی‌های بالینی نیاز دارد.

نقشه فضایی سلول‌های هیپوکامپ، امضاهای مولکولی متمایزی را در مدارهای مرتبط با حافظه آشکار می‌کند و تغییرات مربوط به افسردگی و اختلال در نورون‌زایی بزرگسالی را برجسته می‌سازد.

دیدگاه کارشناسی

دکتر لنا تورس، عصب‌زیست‌شناس دانشگاه کمبریج که در این مطالعه مشارکت نداشت، گفت: «این ایده که نورون‌های زاده‌شده در بزرگسالی نوعی شروع زیستی تازه برای خاطرات فراهم می‌کنند، کمک می‌کند بفهمیم چرا از دست دادن آن‌ها می‌تواند سوگیری‌های منفی پایدار در تفکر را تقویت کند. آنچه این مقاله اضافه می‌کند، نقشه‌ای با وضوح بالا است که انواع سلول‌ها و مسیرهای مولکولی را به افسردگی بالینی پیوند می‌دهد. این نقشه به اهداف مشخصی اشاره می‌کند که می‌توانیم در مطالعات ترجمانی آزمایش کنیم.»

گام‌های عملی به‌کندی پیش خواهد رفت. تبدیل یافته‌های سطح سلول به درمان، نیازمند شواهد دقیق است که نشان دهد تغییر نورون‌زایی یا برنامه‌های مولکولی مرتبط با آن، سود بالینی قابل اندازه‌گیری ایجاد می‌کند. با این حال، همگرایی شواهد ژنتیکی، اپی‌ژنتیکی و اختصاصیِ نوع سلول، این فرضیه را از یک مشاهده پراکنده فراتر می‌برد و به چارچوبی قابل آزمون تبدیل می‌کند.

پژوهشگران نزدیک به نیم میلیون سلول مغزی را بررسی کردند و داده‌های فعالیت ژنی و پروتئینی را با هم ترکیب کردند تا جایگاه هر سلول را در مدار هیپوکامپ مشخص کنند و سلول‌هایی را که بیشترین تأثیر را پذیرفته‌اند، شناسایی کنند. این مجموعه داده منبعی فراهم می‌کند که گروه‌های دیگر می‌توانند از آن برای بررسی پرسش‌هایی درباره آسیب‌پذیری، تاب‌آوری و اهداف درمانی فردمحور بهره ببرند.

نتیجه‌گیری

کشف اینکه نورون‌زایی بزرگسالی در بسیاری از افراد مبتلا به اختلال افسردگی اساسی کند یا متوقف می‌شود، یک معمای دیرینه بالینی را از نو تعریف می‌کند. این یافته، نقصی ظریف در سطح سلولی را به علائم شناختی و هیجانی پیوند می‌دهد که پزشکان هر روز مشاهده می‌کنند. در نگاهی گسترده‌تر، این پژوهش پیشنهاد می‌کند افسردگی را نه یک بیماری یکدست، بلکه مجموعه‌ای از شرایط مولکولی متمایز بدانیم. چنین تغییری می‌تواند به تشخیص‌های دقیق‌تر و در نهایت به درمان‌هایی منجر شود که با زیربنای زیستی وضعیت هر بیمار هماهنگ‌اند.

پژوهشگران گام‌های بعدی را شامل مطالعات طولی برای تعیین این مسئله می‌دانند که آیا تغییرات نورون‌زایی پیش از دوره‌های افسردگی رخ می‌دهد یا نه، و همچنین کارآزمایی‌های مداخله‌ای برای آزمون اینکه آیا مداخلات بازگرداننده انعطاف‌پذیری هیپوکامپ علائم را نیز کاهش می‌دهند یا خیر. این مطالعات برای عبور از داده‌های همبستگیِ قانع‌کننده به‌سوی درمان‌هایی که مسیر بیماری را تغییر می‌دهند، ضروری خواهد بود.

پژوهشگران نزدیک به نیم میلیون سلول مغزی را از هیپوکامپ افراد افسرده و غیر افسرده بررسی کردند و دریافتند که کل مدار در افسردگی دچار تغییرات مولکولی می‌شود. دایره‌های رنگی انواع مختلف نورون‌ها را در هیپوکامپی نشان می‌دهند که پژوهشگران بررسی کرده‌اند.