سلول های تهاجمی پنهان در سرطان عضله کودکان آشکار شد

برخی تومورها زمانی که باید فریاد بزنند، فقط نجوا می‌کنند. این تصویر نگران‌کننده از یک مطالعه ژنومی تازه درباره رابدومیوسارکوم به دست آمده است، سرطان تهاجمی منشأگرفته از عضله که کودکان را درگیر می‌کند. تومورهایی که پیش‌تر در گروه کم‌خطر طبقه‌بندی می‌شدند، ممکن است جمعیت‌های کوچکی از سلول‌ها را در خود داشته باشند که مانند نمونه‌های پرخطر رفتار می‌کنند. همین سلول‌های پنهان می‌توانند توضیح دهند چرا برخی بیماران خردسال، با وجود تشخیص ظاهرا مطلوب، دچار عود بیماری می‌شوند.

پژوهشگران دریافته‌اند که برخی رابدومیوسارکوم‌هایی که کم‌خطر در نظر گرفته می‌شوند، ممکن است سلول‌های سرطانی تهاجمی شبیه سلول‌های دیده‌شده در بیماری پرخطر را در خود پنهان کرده باشند. 

شناسایی خطر درون بافت

رابدومیوسارکوم یا RMS یکی از شایع‌ترین سرطان‌های بافت نرم در کودکان زیر ۱۵ سال است. در بریتانیا، سالانه حدود ۵۵ مورد از این بیماری تشخیص داده می‌شود. پزشکان مدت‌ها برای طبقه‌بندی بیماران بر یک نشانگر دوگانه کلیدی تکیه داشته‌اند: وجود یا نبود یک همجوشی ژنی خاص. تومورهایی که این همجوشی را دارند، معمولا پاسخ ضعیف‌تری به درمان می‌دهند و در گروه پرخطر قرار می‌گیرند. تومورهای فاقد آن نیز معمولا کم‌خطرتر تلقی می‌شوند.

اما زیست‌شناسی به‌ندرت در دسته‌بندی‌های ساده و مرتب جا می‌گیرد. گروه‌هایی از مؤسسه ولکام سنگر، دانشگاه کمبریج، بیمارستان گریت اورموند استریت و کالج دانشگاهی لندن با استفاده از ابزارهای ژنومی با وضوح بالا، تومورها را در سطح تک‌سلول و در زمینه مکانی آن‌ها بررسی کردند. ارزش این روش‌ها نیازمند مکث است: توالی‌یابی RNA تک‌سلولی فعالیت ژن را از هر سلول به‌صورت جداگانه می‌خواند، نه اینکه سیگنالی میانگین از یک توده بافتی ارائه دهد. ترنسکریپتومیکس فضایی نیز نقشه فیزیکی را حفظ می‌کند و نشان می‌دهد سلول‌های فعال درون یک تومور نسبت به یکدیگر کجا قرار گرفته‌اند.

وقتی این رویکردها با هم ترکیب می‌شوند، دیگر چیزهای کوچک اما پرسر و صدایی که در میان جمعیت پنهان شده‌اند از دید دور نمی‌مانند. پژوهشگران در تومورهایی که غیرپرخطر برچسب خورده بودند، کانون‌هایی از سلول‌ها را پیدا کردند که الگوهای بیان ژنی آن‌ها بسیار شبیه تومورهای پرخطر کلاسیک بود. به بیان ساده، رویدادهای ژنتیکی متفاوت می‌توانند سلول‌ها را به سمت یک حالت تهاجمی مشابه سوق دهند. این پدیده همگرایی است، نه یکنواختی.

چگونه جهش‌های متفاوت به یک نتیجه مشابه می‌رسند

این گروه دریافت که برخی تغییرات ژنتیکی نادر در تومورهای بدون همجوشی ژنی، با این حال همان مسیرهای سلولی دخیل در RMS مثبت از نظر همجوشی را مختل می‌کنند. این تغییرات از بیماری به بیمار دیگر یکسان نبودند، اما اثر پایین‌دستی آن‌ها مشابه بود: سلول‌ها برنامه‌های رونویسی مرتبط با رشد سریع، تهاجم و پیش‌آگهی نامطلوب را فعال می‌کردند.

چرا این موضوع از نظر بالینی مهم است؟ اگر بخش کوچکی از سلول‌های درون یک تومور از پیش در حالت پرخطر فعالیت کنند، آزمایش‌های تشخیصی استاندارد که سیگنال‌ها را در کل نمونه میانگین می‌گیرند، ممکن است آن‌ها را نادیده بگیرند. این وضعیت می‌تواند به درمان ناکافی کودکانی منجر شود که در واقع بیماری تهاجمی را در بدن خود دارند. در مقابل، شناسایی این جمعیت‌های پنهان می‌تواند به پزشکان کمک کند درمان را برای بیمارانی که واقعا به آن نیاز دارند تشدید کنند و دیگران را از سمیت غیرضروری درمان در امان نگه دارند.

پیامدهای درمانی این یافته‌ها هم فوری است و هم راهبردی. شناسایی نشانگرهای سطحی یا سیگنال‌های ایمنی اختصاصی حالت سلولی تهاجمی می‌تواند راه را برای درمان‌های هدفمند باز کند، از جمله ایمونوتراپی‌هایی مانند سلول‌های CAR-T یا رویکردهای مبتنی بر آنتی‌بادی که عوامل مخرب را به‌صورت انتخابی هدف می‌گیرند و در عین حال بافت سالم را تا حد زیادی دست‌نخورده باقی می‌گذارند. طراحی کارآزمایی‌ها باید با دقت انجام شود، زیرا حالت تهاجمی ممکن است درون یک تومور نادر باشد و با گذر زمان تکامل پیدا کند.

گسترش پژوهش و چشم‌اندازهای آینده

این مطالعه که در مجله Cancer Research گزارش شده، نقطه پایان نیست. پژوهشگران در حال گسترش تحلیل‌های خود به صدها نمونه بیشتر هستند تا نقشه کامل مسیرهای ژنتیکی را ترسیم کنند که به رابدومیوسارکوم تهاجمی همگرا می‌شوند. گروه‌های نمونه بزرگ‌تر کمک خواهند کرد مشخص شود این حالت‌های تهاجمی پنهان تا چه اندازه شایع‌اند و آیا با خطر عود یا پاسخ به درمان‌های خاص ارتباط دارند یا نه.

البته موانع فنی نیز وجود دارد. روش‌های تک‌سلولی و فضایی قدرتمندند، اما پرهزینه و زمان‌بر هستند و به نیروی تخصصی زیادی نیاز دارند. وارد کردن چنین رویکردهایی به تشخیص روزمره مستلزم مسیرهای کاری ساده‌شده، زیست‌نشانگرهای روشن و شواهدی است که نشان دهد تشخیص زودهنگام حالت‌های تهاجمی واقعا پیامد بیماران را تغییر می‌دهد. این مراحل زمان می‌برد، اما بینش زیستی روشن است: طبقه‌بندی بر اساس یک همجوشی ژنی واحد کامل نیست.

دیدگاه کارشناس

«نکته اصلی این است که حالت سلولی به اندازه ژنوتیپ اهمیت دارد»، این را دکتر مایا چن، انکولوژیست کودکان و مشاور آسیب‌شناسی مولکولی خیالی، می‌گوید. «دو تومور ممکن است زیر میکروسکوپ متفاوت به نظر برسند و جهش‌های متفاوتی داشته باشند، اما همان جمعیت‌های سلولی تهاجمی را در خود پنهان کرده باشند. اگر بتوانیم این سلول‌ها را زود تشخیص دهیم، می‌توانیم درمان را دقیق‌تر شخصی‌سازی کنیم و مهم‌تر از آن، از درمان بیش از حد کودکانی که به آن نیاز ندارند جلوگیری کنیم.»

صدای متخصصان و حامیان بیماران

نویسندگان مطالعه تأکید کردند که این یافته‌ها الگوهای کنونی را اصلاح می‌کند، نه اینکه جایگزین آن‌ها شود. همان‌طور که دکتر کارین استراتوف در جمع‌بندی توضیح داد، مطالعه تومورها به‌صورت سلول‌به‌سلول، جمعیت‌های تهاجمی‌ای را آشکار می‌کند که روش‌های متداول از تشخیص آن‌ها بازمی‌مانند، و چندین تغییر ژنتیکی می‌توانند به یک برنامه بدخیم مشترک برسند. حامیان بیماران نیز همین نگاه را بازتاب دادند: سارا واکلینگ از Alice’s Arc بر این امید تأکید کرد که فناوری‌های پیشرفته، مراقبت از کودکان را به سمت شخصی‌سازی و نتایج بهتر سوق دهد.

مؤسسه Cancer Research UK و دیگر حامیان مالی، این کار را پژوهشی اکتشافی با وعده‌ای عملی توصیف کردند: شناخت زیست‌شناسی مشترک در میان تومورهای تهاجمی، گامی ضروری به سوی مداخلات هدفمند است. پروفسور سم بهجتی، که پیش‌تر در مؤسسه ولکام سنگر فعالیت داشت، صریح بیان کرد: RMS را باید کمتر به‌عنوان یک بیماری تک‌ژنی و بیشتر به‌عنوان مسئله‌ای مربوط به حالت سلولی در نظر گرفت، موضوعی که بر نحوه شناسایی و درمان موارد پرخطر توسط پزشکان اثر می‌گذارد.

نتیجه‌گیری

پیام این مطالعه برای پزشکان، پژوهشگران و خانواده‌ها هم هشداردهنده است و هم امیدبخش. زیر ظاهر یک تشخیص کم‌خطر، ممکن است جمعیت‌های کوچکی از سلول‌های تهاجمی در انتظار باشند. ابزارهای ژنومی مدرن می‌توانند آن‌ها را پیدا کنند. چالش بعدی، تبدیل این تشخیص به پزشکی قابل اقدام است: زیست‌نشانگرهای قابل اعتماد، تشخیص‌های مقیاس‌پذیر و درمان‌هایی که حالت سلولی بدخیم را هدف بگیرند بی‌آنکه آسیب غیرضروری اضافه کنند. این مطالعه طبقه‌بندی RMS را بازتعریف می‌کند و به آینده‌ای اشاره دارد که در آن خطر بیماری، به اندازه ژنوتیپ، با رفتار سلولی تعیین می‌شود.