کاهش GATA6 و راز خطرناک گسترش سرطان روده بزرگ به کبد

یک تغییر مولکولی بسیار کوچک می‌تواند یک تومور را از تهدیدی موضعی به قاتلی سرگردان تبدیل کند. پژوهشگران اکنون گزارش می‌دهند که این تغییر سرنوشت‌ساز ممکن است در از دست رفتن تنها یک فاکتور رونویسی نهفته باشد: GATA6.

برای بیماران مبتلا به سرطان روده بزرگ، خطر واقعی اغلب زمانی آغاز می‌شود که سلول‌های سرطانی سرکش در کبد لانه‌گزینی می‌کنند. پس از وقوع این مرحله، درمان‌ها کارایی کمتری پیدا می‌کنند و نرخ بقا کاهش می‌یابد. دانشمندان سال‌ها به دنبال مقصران ژنتیکی آشکار بوده‌اند و در پی جهشی می‌گشتند که توضیح دهد چرا برخی سلول‌های توموری جدا می‌شوند و در اندامی تازه رشد می‌کنند. پاسخ یک مطالعه جدید، کمتر به DNA آسیب‌دیده مربوط است و بیشتر به این موضوع برمی‌گردد که سلول‌ها هویت خود را فراموش می‌کنند.

GATA6 در حالت طبیعی مانند یک کتابدار مولکولی عمل می‌کند و با روشن و خاموش کردن برخی ژن‌ها، سلول‌های روده را در جایگاه تعیین‌شده خود نگه می‌دارد. وقتی این کتابدار ناپدید می‌شود، برنامه منظم و دقیقی که هویت سلول روده‌ای را تعریف می‌کند از هم می‌پاشد. در نمونه‌های توموری بیماران و مدل‌های موشی، تومورهایی که کبد را درگیر کرده بودند نسبت به تومورهای اولیه خود سطح بسیار پایین‌تری از GATA6 نشان دادند و همین سطح پایین با پیامدهای بدتر ارتباط داشت.

آنچه پس از آن رخ می‌دهد صرفا آشوب نیست. بدون GATA6، سلول‌های سرطان روده بزرگ وارد حالتی با انعطاف‌پذیری بالا می‌شوند، نوعی فراموشی سلولی که به آن‌ها اجازه می‌دهد هویت خود را بازآرایی کنند. آن‌ها از یک برنامه مثبت برای LGR5 به برنامه‌ای منفی برای LGR5 و شبیه حالت جنینی تغییر مسیر می‌دهند؛ همان جعبه‌ابزار ژنتیکی که سلول‌ها در مراحل اولیه رشد یا برای ترمیم زخم‌ها به کار می‌گیرند. به نظر می‌رسد همین انعطاف‌پذیری به آن‌ها کمک می‌کند جدا شدن از تومور، گردش در خون، پایش سیستم ایمنی و محیط ناآشنای کبد را تاب بیاورند.

تصویر ایمونوفلورسانس از سرطان کولون در موش. نواحی فاقد بیان GATA6 منفی برای LGR5 هستند و نشان‌دهنده سلول‌هایی‌اند که توانایی گسترش به کبد را دارند. GATA6 با رنگ قرمز، Lgr5-GFP با رنگ سبز و هسته‌ها با رنگ آبی نمایش داده شده‌اند.

برای مشاهده این فرگشت در زمان وقوع، تیم پژوهشی ارگانوئیدهایی را از متاستازهای کبدی پرورش داد و آن‌ها را دوباره به کولون موش‌ها وارد کرد. تومورها شکل گرفتند، سپس دوباره به کبد گسترش یافتند و با تکرار این چرخه، پژوهشگران توانستند ببینند که سلول‌ها به‌تدریج در متاستاز دادن کارآمدتر می‌شوند. این یک بازسازی آزمایشگاهی از انتخاب داروینی بود، اما نه با جهش‌های تازه، بلکه با تغییرات در تنظیم ژن‌ها هدایت می‌شد.

در این میان، نکته‌ای غافلگیرکننده وجود داشت. حذف GATA6 در مدل‌ها، فراوانی و اندازه متاستازهای کبدی را به‌طور چشمگیری افزایش داد، در حالی که رشد تومور اولیه تا حد زیادی بدون تغییر باقی ماند. به بیان دیگر، ممکن است تومور در محل آغازین خود ظاهرا تغییری نداشته باشد، اما درون آن سلول‌هایی آماده انتشار به نقاط دوردست پنهان شده باشند. این موضوع توضیح می‌دهد چرا اندازه تومور و سرعت رشد آن به‌تنهایی اغلب نمی‌توانند خطر متاستاز را پیش‌بینی کنند.

این مطالعه همچنین یک نشانگر کاربردی در اختیار می‌گذارد. سطح پایین GATA6 می‌تواند یک بیومارکر باشد که تومورهای مستعد تولید سلول‌های شبه‌جنینی و پیش‌برنده متاستاز را مشخص می‌کند. بازگرداندن فعالیت GATA6 یا هدایت مسیرهای مرتبط به سمت هویتی پایدارتر، در آزمایش‌ها رفتار متاستاتیک سلول‌ها را کاهش داد؛ موضوعی که به راهبردی اشاره دارد که به جای تمرکز صرف بر کشتن سلول‌های در حال تقسیم، هدفش حفظ هویت سلولی است.

تبدیل این ایده به درمان‌های ایمن کار ساده‌ای نخواهد بود. برنامه‌هایی که سرطان آن‌ها را به نفع خود مصادره می‌کند، همان برنامه‌هایی هستند که بافت‌های سالم برای ترمیم از آن‌ها استفاده می‌کنند. با این حال، پژوهشگران در جست‌وجوی آسیب‌پذیری‌های ویژه سلول‌های فاقد GATA6 هستند؛ نقاط ضعف مولکولی که بتوان آن‌ها را هدف گرفت، بدون آنکه روند طبیعی ترمیم بدن مختل شود.

پژوهش‌های آینده همچنین ریزمحیط تومور را بررسی خواهند کرد: اینکه سلول‌های ایمنی، پیام‌های استرومایی و جغرافیای مولکولی خود کبد چگونه تعیین می‌کنند که آیا یک سلول سرطانی سرگردان با موفقیت در آنجا مستقر می‌شود یا نه. اگر متاستاز جنایتی مبتنی بر فرصت باشد، ریزمحیط همان فرصت را فراهم می‌کند.

این پژوهش با جابه‌جا کردن تمرکز از تغییرات تغییرناپذیر DNA به گذارهای اپی‌ژنتیکی برگشت‌پذیر، نگاه ما به خطر متاستاز را بازتعریف می‌کند. یافته‌ها از دسته‌ای تازه از مداخلات درمانی سخن می‌گویند؛ مداخلاتی که به سلول‌ها کمک می‌کنند به یاد داشته باشند قرار بوده چه باشند.

گام بعدی آن است که این دانش به آزمایش‌ها و درمان‌هایی تبدیل شود که این تغییر را پیش از نخستین سفر سرطان به کبد شناسایی و مهار کنند.