جهش ارثی نادر EGFR و خطر سرطان ریه در افراد غیرسیگاری

او هرگز به سیگار دست نزده بود. با این حال، یک اسکن معمولی زندگی‌اش را به پرسشی بزرگ گره زد: چرا سرطان ریه؟ این پرسش مدت‌هاست ذهن پزشکان و پژوهشگران را درگیر کرده است. سیگار کشیدن بسیاری از موارد سرطان ریه را توضیح می‌دهد، اما نه همه آن‌ها را. اکنون بررسی‌های ژنتیکی تازه به یک تغییر ارثی بسیار نادر اشاره می‌کنند که می‌تواند احتمال ابتلا را در برخی افرادی که هرگز سیگار نکشیده‌اند، به شکل چشمگیری افزایش دهد.

چگونه یک تغییر کوچک می‌تواند رفتار سلول‌ها را دگرگون کند

دانشمندانی که DNA میلیون‌ها نفر را بررسی کرده‌اند، تغییر T790M در ژن EGFR را به عنوان یک عامل خطر ارثی احتمالی برای سرطان ریه در افراد غیرسیگاری شناسایی کرده‌اند. ژن EGFR در حالت طبیعی دستورهای رشد را به سلول‌ها منتقل می‌کند. وقتی EGFR دچار تغییر شود، این پیام‌ها می‌توانند بیش از حد فعال شوند و سلول‌ها را به سمت تقسیم کنترل‌نشده سوق دهند، ویژگی مهمی که در سرطان دیده می‌شود. تغییر T790M سال‌هاست به عنوان جهشی شناخته می‌شود که تومورها گاهی پس از درمان دارویی هدفمند به دست می‌آورند و در مقاومت به درمان نقش دارد. نکته تازه و قابل توجه این است که T790M می‌تواند از بدو تولد در بدن فرد وجود داشته باشد، در همه سلول‌ها به صورت یک واریانت ژرم‌لاین حاضر باشد و خطر ابتلا به سرطان ریه را در سال‌های بعد زندگی به طور قابل ملاحظه‌ای افزایش دهد.

گستردگی این تحلیل به یافته‌ها اعتبار بیشتری می‌دهد. پژوهشگران پرونده‌های ژنتیکی حدود ۳.۳ میلیون نفر را بررسی کردند و ۶۴۱ حامل تغییر T790M را یافتند. در میان افراد با تبار اروپایی در این مجموعه داده، این جهش تقریبا در یک نفر از هر ۱۵٬۸۵۰ نفر دیده شد. با اینکه این تغییر نادر است، حاملان آن افزایش آشکاری در خطر سرطان ریه نشان دادند؛ در این گروه مطالعاتی، خطر آن‌ها حدود ۶۲ برابر بیشتر از افراد غیرحامل گزارش شد. این میزان بسیار چشمگیر است، اما باید با احتیاط تفسیر شود: خطر نسبی بالا همیشه به معنای احتمال مطلق بالای بیماری برای هر فرد مشخص نیست.

این یافته برای بیماران و پزشکان چه معنایی دارد

پس فردی که متوجه می‌شود حامل T790M است، باید چه برداشتی داشته باشد؟ نخست اینکه داشتن این جهش به معنای تشخیص سرطان نیست. این تغییر احتمال را بالا می‌برد، اما فقط یکی از قطعات پازل است. سبک زندگی، سن، وضعیت کلی سلامت، مواجهه‌های محیطی مانند رادون و آلودگی هوا و دیگر عوامل ژنتیکی همگی بر این موضوع اثر می‌گذارند که آیا سرطان ایجاد خواهد شد یا نه. پزشکان هنگام مشاوره به بیماران باید این جهش را در کنار همه این متغیرها ارزیابی کنند.

برای جامعه پزشکی، این کشف پرسش‌ها و امکان‌های تازه‌ای ایجاد می‌کند. آیا حاملان این جهش باید غربالگری اختصاصی دریافت کنند؟ آیا می‌توان از درمان‌های هدفمند به صورت پیشگیرانه یا در مراحل زودتر استفاده کرد؟ و مشاوره ژنتیک برای اعضای خانواده که ممکن است آن‌ها هم حامل این واریانت باشند، چگونه باید انجام شود؟ در حال حاضر، این مطالعه بیشتر به سمت ارزیابی خطر شخصی‌سازی‌شده اشاره دارد، نه تغییر فوری در سیاست‌های عمومی غربالگری جمعیت.

زمینه محیطی و زیستی

حدود ۱۰ تا ۲۰ درصد سرطان‌های ریه در افرادی رخ می‌دهد که هرگز سیگار نکشیده‌اند. در این گروه، پژوهشگران مدت‌هاست به ترکیبی از علت‌ها مشکوک بوده‌اند: واریانت‌های ژنتیکی ارثی، مواجهه طولانی‌مدت با آلاینده‌ها، گاز رادون در خانه‌ها و دیگر محرک‌های محیطی ناشناخته. تومورها در افراد غیرسیگاری اغلب الگوهای زیستی متفاوتی نسبت به سرطان‌های مرتبط با دخانیات نشان می‌دهند، از جمله فراوانی بیشتر تغییرات مرتبط با EGFR. یافتن یک واریانت ارثی در EGFR به توضیح بخشی از این موارد کمک می‌کند و نشان می‌دهد بیماری سرطان ریه تا چه اندازه می‌تواند متنوع باشد.

این تحلیل تازه که در مجله ساینس منتشر شده است، مشاهدات بالینی پیشین را تکمیل می‌کند که T790M را با مقاومت به داروهای هدفمند EGFR مرتبط می‌دانستند. اکنون به نظر می‌رسد همین تغییر مولکولی می‌تواند بخشی از چشم‌انداز ژنتیکی ارثی یک فرد نیز باشد و نگاه پژوهشگران را به خطر ابتلا و زمان‌بندی درمان تغییر دهد.

دیدگاه کارشناس

«کشف‌هایی از این دست، پرسشی را که تصور می‌کردیم خوب فهمیده‌ایم، از نو تعریف می‌کنند»، دکتر النا مورالس، متخصص ژنتیک بالینی که درباره سندرم‌های ارثی سرطان پژوهش می‌کند، می‌گوید. «این جهش نادر است، اما پدیده‌های نادر می‌توانند اثر بالینی بزرگی داشته باشند، به‌ویژه وقتی روشن کنند چرا بیماری در افرادی بروز می‌کند که عوامل خطر معمول را ندارند. چالش اصلی، تبدیل این دانش به راهنمایی عملی است: چه کسانی باید آزمایش شوند، غربالگری هر چند وقت یک‌بار انجام شود و چگونه باید از خانواده‌هایی حمایت کرد که با عدم قطعیت روبه‌رو هستند.»

این گفته بر تعادل ظریفی تأکید دارد که پزشکان باید میان اقدام بر اساس نشانه‌های ژنتیکی امیدوارکننده و پرهیز از پزشکی‌سازی بیش از حد برقرار کنند. گروه‌های پژوهشی اکنون قصد دارند مطالعات پیگیری انجام دهند تا مشخص شود حاملان این جهش واقعا با چه فراوانی به سرطان ریه مبتلا می‌شوند، آیا مواجهه‌های محیطی خاص با این جهش تعامل دارند و آیا راهبردهای پایش می‌توانند تومورها را در مراحلی تشخیص دهند که درمان‌پذیرتر هستند.

جمع‌بندی

این یافته نقش محوری سیگار در پیشگیری از سرطان ریه را زیر سؤال نمی‌برد، اما لایه مهمی از پیچیدگی را به آن اضافه می‌کند. برای گروه کوچکی از افراد، تغییر ارثی EGFR T790M ممکن است خطر را به شکل قابل توجهی افزایش دهد و مسیرهای شخصی‌سازی‌شده‌تری برای پایش و مراقبت ایجاد کند. تبدیل یک سرنخ ژنتیکی به اقدام بالینی به تکرار نتایج، داده‌های طولی و بررسی دقیق ملاحظات اخلاقی درباره آزمایش و مشاوره نیاز دارد. با این حال، این مطالعه گامی معنادار برای توضیح این مسئله است که چرا سرطان ریه گاهی به سراغ کسانی می‌رود که هرگز سیگار نکشیده‌اند.