یک ماده شیمیایی بسیار کوچک که برای گسترش سلولهای بنیادی خون در آزمایشگاه به کار میرود، دریچهای غیرمنتظره به سوی درک چگونگی شکلگیری برخی تومورهای مغزی تهاجمی در کودکان گشوده است. این مولکول که با نام یوام۱۷۱ شناخته میشود، سرطانزا نیست، اما اثری سلولی را تقلید میکند که در زیرگروهی از سرطانهای مغز کودکان دیده میشود و همین تقلید آن را به ابزاری قدرتمند برای پژوهش تبدیل کرده است.
پژوهشگران دانشگاه لوند اثر این مولکول را تا یک مسیر سلولی دنبال کردند که در اثر جهشهای ژن کیبیتیبیدی۴ نیز دچار اختلال میشود. این همپوشانی به دانشمندان امکان داد سازوکارهایی را مدلسازی کنند که در حالت عادی بازتولیدشان دشوار است، زیرا به نظر میرسد این تومورها در مراحل آغازین رشد مغز شکل میگیرند، زمانی که سلولهای نابالغ به جای بالغ شدن، در همان وضعیت باقی میمانند و به تقسیم ادامه میدهند.
پژوهشگران دریافتند برخی جهشهای تومور مغزی ممکن است سلولهای در حال رشد را در حالتی شبیه سلول بنیادی گرفتار نگه دارند.
از یک ماده آزمایشگاهی تا سرنخی درباره سرطان
یوام۱۷۱ برای افزایش تعداد سلولهای بنیادی خون در دسترس برای پیوند ساخته شد. این ماده به سلولها کمک میکند تقسیم شوند، در حالی که هویت شبیه سلول بنیادی خود را حفظ کنند تا زودتر از موعد به سلولهای خونی بالغ تبدیل نشوند. برای پزشکانی که روی اختلالات خونی کار میکنند، این ویژگی یک تحول مهم است. برای زیستشناسان سرطان، همین مولکول به یک ابزار کاوش تبدیل شد.
یک مولکول کوچک مورد استفاده در خونشناسی چگونه به تومورهای مغزی کودکان ارتباط پیدا میکند؟ پاسخ در تنظیم پروتئینها نهفته است. یوام۱۷۱ یک مجموعه پروتئینی مرتبط با کیبیتیبیدی۴ را هدف میگیرد و باعث تخریب مجموعه چندپروتئینی دیگری به نام کورِست میشود؛ مجموعهای که بیان ژن را کنترل میکند و سلولها را به سمت تمایز و بلوغ هدایت میکند. به بیان ساده، کورِست به سلولهای نابالغ کمک میکند بالغ شوند. وقتی این مجموعه از بین برود، سلولها میتوانند نابالغ باقی بمانند.
جهشهای کیبیتیبیدی۴ که در بخشی از تومورهای مغزی جنینی مانند مدولوبلاستوما دیده میشوند، اثری مشابه در مراحل پاییندستی ایجاد میکنند. نتیجه، به نظر میرسد کمبود مزمن کورِست باشد؛ وضعیتی که سلولها را در حالتی شبیه سلول بنیادی قفل میکند. وقتی سلولهای عصبی نابالغ در دوران رشد نتوانند از این حالت خارج شوند، ممکن است تجمع پیدا کنند و تومور بسازند.
راهبردی برای آزمایش داروهای موجود
پس از روشن شدن این شباهت سازوکاری، تیم پژوهشی از آن برای غربالگری ترکیباتی استفاده کرد که شاید بتوانند تعادل را بازگردانند. این غربالگری به مهارکنندههای اچدیایسی اشاره کرد؛ گروهی از داروها که با تغییر در نحوه اصلاح پروتئینهای بستهبندیکننده دیانای، فعالیت ژنها را دگرگون میکنند. برخی مهارکنندههای اچدیایسی پیشتر برای کاربردهای درمانی دیگر تأیید شدهاند و همین موضوع آنها را به گزینههایی جذاب برای استفاده دوباره در درمان سرطان مغز کودکان تبدیل میکند.
البته این به معنای آن نیست که یک درمان آماده، همین حالا روی قفسه داروخانهها قرار دارد. آزمایشهای انجامشده تا این مرحله در مدلهای آزمایشگاهی و با استفاده از سلولهای بنیادی خون انجام شدهاند؛ سلولهایی که در معرض یوام۱۷۱ قرار گرفتند تا اختلال کورِست ناشی از جهشهای کیبیتیبیدی۴ شبیهسازی شود. گام بعدی این است که بررسی شود آیا مهارکنندههای اچدیایسی میتوانند همین نقص را در سلولهای واقعی تومور و در مدلهای حیوانی خنثی کنند یا نه. اگر چنین باشد، کارآزماییهای بالینی میتوانند در ادامه آغاز شوند و با کمک نشانگرهای مولکولی مشخص کنند کدام تومورها دارای تغییر کیبیتیبیدی۴ هستند.
مدولوبلاستوما شایعترین تومور بدخیم مغزی در کودکان است. این تومورها در گروه تومورهای جنینی قرار میگیرند، زیرا از سلولهای نابالغ در مغز در حال رشد منشأ میگیرند. در سوئد، هر سال حدود ۱۵ تا ۲۰ کودک به مدولوبلاستوما مبتلا تشخیص داده میشوند. تومورهای دارای جهش کیبیتیبیدی۴ فقط بخشی از موارد را تشکیل میدهند، اما مطالعه آنها دشوار است، چون ریشههایشان به مراحل بسیار اولیه رشد بازمیگردد.
چرا این رویکرد اهمیت دارد
- این روش یک ماده مرتبط با سلول بنیادی را به مدل بیماری تبدیل میکند و آزمایشهایی را ممکن میسازد که در شرایط عادی عملی نیستند.
- این یافته پیامدهای مولکولی مشترک میان یک اختلال شیمیایی برگشتپذیر و یک تغییر ژنتیکی برگشتناپذیر را برجسته میکند.
- این مسیر امکان استفاده دوباره از داروهایی را مطرح میکند که پیشتر دادههای ایمنی آنها موجود است و در صورت اثبات اثربخشی، میتواند انتقال یافتهها به درمان را سریعتر کند.
روهیت سیواپراساد، دانشجوی دکتری و از افراد درگیر در این پژوهش، بر تفاوت میان اثرات موقت و دائمی تأکید کرد. یوام۱۷۱ کاهش کوتاهمدتی در کورِست ایجاد میکند، در حالی که جهشهای کیبیتیبیدی۴ میتوانند کمبودی پایدار به وجود آورند؛ کمبودی که سلولها را در وضعیت شبیه سلول بنیادی نگه میدارد و ممکن است به رشد تومور کمک کند.
آگاتیسواران سوبرامانیام، سرپرست گروه پژوهشی در دانشگاه لوند سوئد.
دیدگاه کارشناس
«این از همان ایدههای ترجمانی است که زیستشناسی پایه را به مسیرهای احتمالی بالینی پیوند میدهد»، دکتر لینا اورتگا، پژوهشگر نوروآنکولوژی کودکان که در مطالعه لوند مشارکت نداشته است، میگوید. «استفاده از یک مولکول سلول بنیادی برای مدلسازی یک توقف رشدی، راهی کنترلشده برای آزمایش ترکیبات در اختیار ما میگذارد. چالش اصلی این خواهد بود که اثر آن در بافت تومور ثابت شود و سپس نشان داده شود که بدون سمیت غیرقابلقبول، برای بیمار سودمند است.»
این کشف یک موضوع گستردهتر در پژوهشهای مدرن سرطان را نشان میدهد: سازوکارها اغلب در زمینههای مختلف مشترکاند. مسیری که تعیین میکند یک سلول پیشساز خون بالغ شود یا به شکل سلول بنیادی باقی بماند، ممکن است در مغز در حال رشد و بر اثر جهش، به شکل دیگری مورد استفاده قرار گیرد. شناسایی این نقاط گرهی مشترک، فرصتهایی برای مداخلات هدفمند ایجاد میکند.
در عین حال، این کار یادآور آن است که پیشرفتهای تدریجی در آزمایشگاه چگونه میتوانند به فرضیههای تازه بالینی منجر شوند. تیم لوند یک سرنخ امیدوارکننده را توصیف کرده است، اما مسیر از میز آزمایشگاه تا کنار تخت بیمار طولانی است. آزمایشها در ردههای سلولی تومور و مدلهای حیوانی باید نشان دهند که آیا مهارکنندههای اچدیایسی میتوانند اثرات جهشهای کیبیتیبیدی۴ را در محل تومور معکوس کنند و آیا این بازگشت، به کند شدن رشد تومور یا افزایش بقا منجر میشود یا خیر.
جمعبندی
داستان یوام۱۷۱ نمونهای چشمگیر از اتفاقات خوشایند و غیرمنتظره در علم است. مولکولی که برای بهبود بازده تولید سلولهای بنیادی خون طراحی شده بود، به ابزاری تبدیل شد که نشان میدهد برخی تومورهای مغزی کودکان چگونه برنامههای رشدی بدن را به نفع خود تغییر میدهند. اگر مطالعات بعدی تأیید کنند که مهارکنندههای اچدیایسی میتوانند نقص مولکولی موجود در تومورها را اصلاح کنند، پژوهشگران به لطف دادههای دارویی موجود، مسیر کوتاهتری تا کارآزماییهای بالینی خواهند داشت. برای خانوادهها و پزشکانی که با سرطانهای مغزی جنینی روبهرو هستند، چنین میانبری میتواند مهم باشد، به شرط آنکه این امید در آزمونهای دقیق علمی دوام بیاورد.
.avif)
نظر بگذارید
نظرات
هنوز نظری ثبت نشده. اولین نفر باشید.