تنظیم دوباره ریتم مغز در آلزایمر با یک کانال یونی کلیدی

یک تغییر بسیار کوچک در یک پروتئین می‌تواند مغز را دوباره با ریتم درست هماهنگ کند. این یافته چشمگیر از پژوهشگران موسسه‌های گلدستون به دست آمده است؛ آن‌ها نشان داده‌اند که فعال کردن یک کانال یونی می‌تواند ضرب‌آهنگ ریتمیک مغز را بازگرداند و حافظه را در موش‌هایی که برای شبیه‌سازی بیماری آلزایمر مهندسی شده‌اند، دوباره تقویت کند.

مغز با نوسان‌های الکتریکی سریعی به نام ریتم‌های گاما زمان‌بندی خود را حفظ می‌کند. این ریتم‌ها هنگام توجه، یادگیری و یادآوری، در هر ثانیه ۳۰ تا ۹۰ بار نوسان می‌کنند. دانشمندان مدت‌هاست می‌دانند که این ریتم‌ها در آلزایمر دچار اختلال می‌شوند، اما اینکه نورون‌های منفرد دقیقا چگونه برای تولید آن‌ها با هم همکاری می‌کنند و چرا این همکاری از هم می‌پاشد، همچنان روشن نبود.

برای پاسخ به این پرسش، گروه پژوهشی مجموعه‌ای تخصصی از نورون‌های مهاری را دنبال کرد؛ این سلول‌ها اینترنورون‌های بیان‌کننده پاروالبومین نام دارند. بررسی‌ها زمانی انجام شد که موش‌ها بیدار بودند و درگیر یک تکلیف ساده می‌شدند. پژوهشگران با ترکیبی از تصویربرداری فلورسنت و ثبت هم‌زمان فعالیت الکتریکی توانستند ببینند کدام سلول‌ها در چه زمانی فعال می‌شوند. نتیجه بیشتر از آنکه شبیه یک رژه منظم باشد، به یک گروه جاز با تنظیمی دقیق شباهت داشت: هر نورون برای لحظه‌ای کوتاه و با زمان‌بندی کاملا حساب‌شده، سهم خود را در ساختن ریتم ایفا می‌کرد.

کشف تازه‌ای به رهبری دانشمندان موسسه‌های گلدستون، یک هدف درمانی امیدبخش برای بازگرداندن عملکرد شناختی در بیماری آلزایمر ارائه می‌کند.

در حیوانات سالم، این توالی متعادل بود. سلول‌هایی که زودتر پاسخ می‌دادند با قدرت فعال می‌شدند، گروه‌های بعدی آرام‌تر وارد ریتم می‌شدند و حدود یک‌سوم سلول‌ها خاموش می‌ماندند. اما در موش‌های مدل آلزایمر، این هماهنگی از هم گسیخت. بازیگران اولیه با تاخیر وارد شدند. سلول‌های بعدی با شتاب جلو افتادند. تعداد بیشتری از نورون‌ها هم‌زمان و با شدت‌های مشابه فعال شدند و هم‌زمانی بیش از حدی ایجاد کردند که به شکل متناقضی، نوسان کلی گاما را تضعیف کرد.

فعالیت بیشتر همیشه به معنای عملکرد بهتر نیست. این ایده برخلاف انتظار، در این پژوهش به‌روشنی دیده می‌شود. وقتی نورون‌های زیادی کاملا هم‌زمان عمل می‌کنند، زمان‌بندی ظریفی که ریتم‌های مفید مغز را می‌سازد از بین می‌رود. ارکستر مغز به صدایی مبهم و درهم تبدیل می‌شود.

پژوهشگران این نقص زمان‌بندی را به کاهش سطح ناو ۱.۱ نسبت دادند؛ ناو ۱.۱ یک کانال سدیمی است که به اینترنورون‌های پاروالبومین کمک می‌کند پیام‌های سریع و قابل اعتماد تولید کنند. وقتی گروه پژوهشی موش‌های مدل آلزایمر را طوری مهندسی کرد که تولید ناو ۱.۱ در این سلول‌ها افزایش یابد، زمان‌بندی دوباره به حالت طبیعی نزدیک شد. نوسان‌های گاما تقویت شدند. جهش‌های ناخواسته شبیه صرع کاهش یافتند. بار پلاک‌های آمیلوئید کمتر شد. و از همه مهم‌تر از نظر رفتاری، حافظه و شناخت بهبود پیدا کرد؛ موش‌ها در تکالیف حافظه عملکرد بهتری داشتند و عمر طولانی‌تری پیدا کردند.

همه این داده‌ها زمانی ثبت شد که حیوانات روی تردمیل می‌دویدند؛ روشی ساده برای درگیر کردن ریتم‌های مرتبط با توجه. همچنین از ابزارهایی استفاده شد که هنگام فعال شدن هر نورون، آن را روشن می‌کردند. همین ترکیب اهمیت زیادی داشت. روش‌های پیشین اغلب با اپتوژنتیک، جمعیت‌های بزرگی از نورون‌ها را هم‌زمان فعال می‌کردند و نشان می‌دادند این سلول‌ها چه توانایی‌هایی دارند، اما آشکار نمی‌کردند که آن‌ها به طور طبیعی چگونه در زمان رفتار، برای تولید ریتم‌های خودبه‌خودی کنار هم قرار می‌گیرند.

خورخه پالوپ در این مطالعه با دانشمندان موسسه آلن همکاری کرد تا بهتر بفهمد سلول‌های منفرد چگونه در بیماری از کار می‌افتند و چگونه می‌توان درمان‌هایی طراحی کرد که فقط روی سلول‌های مشخص مسئول بازگرداندن عملکرد سالم مغز اثر بگذارند.

این پژوهش همچنین به روشن شدن یک معمای بالینی کمک می‌کند: چرا بخش قابل توجهی از افراد مبتلا به آلزایمر فعالیت‌هایی شبیه صرع نشان می‌دهند. گروه پژوهشی مشاهده کرد که جهش‌های صرعی پس از افت ناگهانی فعالیت اینترنورون‌ها رخ می‌دهند؛ موضوعی که نشان می‌دهد اختلال در زمان‌بندی مهاری ممکن است هم در ضعف ریتم‌های شناختی و هم در رویدادهای شبه‌تشنجی نقش داشته باشد.

ترجمه این یافته‌ها به درمان انسانی ساده نیست. از یک سو، هنوز نمی‌دانیم چرا نارسایی اینترنورون‌ها در مراحل ابتدایی بیماری رخ می‌دهد یا چه چیزی تعیین می‌کند که در هر لحظه کدام اینترنورون‌ها وارد یک مجموعه گامای مشخص شوند. از سوی دیگر، افزایش ایمن سطح ناو ۱.۱ در مغز انسان چالش‌های جدی دارد. با این حال، این مطالعه به یک هدف ملموس و اختصاصی برای سلول اشاره می‌کند و از راهبردهای رسانش درمانی بهره می‌برد که با همکاری پژوهشگران موسسه آلن توسعه یافته‌اند و می‌توانند در گونه‌های مختلف، سلول‌های پاروالبومین را با دقت هدف بگیرند.

این دقت اهمیت زیادی دارد، زیرا مغز صدها نوع سلول دارد. اصلاح جمعیت سلولی اشتباه می‌تواند به جای هماهنگی، نویز ایجاد کند. ابزارهایی که درمان را به همان نورون‌هایی هدایت می‌کنند که ریتم را نگه می‌دارند، مسیر واقع‌بینانه‌ای به سوی درمان‌هایی باز می‌کنند که به جای پنهان کردن علائم، عملکرد مغز را بازمی‌گردانند.

پالوپ و همکارانش اکنون تقویت‌کننده‌های مولکول کوچک ناو ۱.۱ را به عنوان یکی از مسیرهای قابل انتقال به درمان دنبال می‌کنند و هم‌زمان در حال بررسی این موضوع هستند که مجموعه‌های اینترنورونی چگونه شکل می‌گیرند و با تجربه و بیماری تغییر می‌کنند. این مطالعه بخشی از آلزایمر را به عنوان اختلالی در زمان‌بندی بازتعریف می‌کند؛ نه فقط بیماری پلاک‌ها و کلافه‌های پروتئینی. همچنین نشان می‌دهد که اگر هم‌زمانی درست بازگردد، ممکن است آنچه از دست‌رفته تصور می‌شد دوباره برگردد.

اگر یک پروتئین بتواند ضرب‌آهنگ مغز را از نو تنظیم کند، چه هدایت‌کننده‌های پنهان دیگری ممکن است یک مغز رو به اختلال را دوباره احیا کنند؟