یک آزمایش ساده که برخلاف انتظار پیش رفت، یکی از فرضهای کتابهای درسی درباره چگونگی شناسایی سرطان توسط سلولهای ایمنی را زیر سؤال برد. دانشمندان انتظار داشتند اگر پرچمهای مولکولیای را که سلولهای تی معمولا میخوانند از سلولهای لوسمی حذف کنند، این سلولها از دید سیستم ایمنی پنهان شوند. اما حمله ایمنی همچنان ادامه یافت.
یک غربالگری در سراسر ژنوم، سیدی۶۴ را بهعنوان عامل کلیدی در شکل نامتعارفی از نابودی لوسمی با واسطه سلولهای تی شناسایی کرد.
همین نتیجه سرسخت و غیرمنتظره، پژوهشگران مرکز سرطان امدی اندرسون دانشگاه تگزاس را به مسیری برد که وجود یک راه دوم را آشکار کرد؛ راهی که سلولهای تی از طریق آن میتوانند لوسمی میلوئید حاد یا ایامال را شناسایی و نابود کنند. این کشف که اکنون در مجموعه مقالات آکادمی ملی علوم گزارش شده است، سیدی۶۴ را که گیرندهای معمولا مرتبط با سلولهای اولیه رده میلوئیدی است، بهعنوان بازیگری حیاتی در سازوکار کشندهای معرفی میکند که پیشتر شناخته نشده بود و همچنان به گیرنده سالم سلول تی نیاز دارد.
یک آزمایش غافلگیرکننده و آنچه نشان داد
اگر مجموعه اصلی سازگاری بافتی حذف شود، سلول سرطانی باید از دید سلول تی ناپدید شود. این همان زیستشناسی پایهای است که بیشتر ایمنیشناسان از همان ابتدا میآموزند: مولکولهای اماچسی قطعات پپتیدی را ارائه میکنند و گیرنده سلول تی، یا تیسیآر، آنها را بررسی میکند. بدون اماچسی، شناسایی هم وجود ندارد. ظاهرا ساده است.
اما در این مورد، ماجرا ساده نبود. سلولهای تی فعالشده حتی پس از آنکه پژوهشگران مولکولهای اماچسی را حذف کردند، همچنان ردههای سلولی ایامال و نمونههای اولیه تومور را از بین بردند. این پدیده در نمونههای مربوط به موارد عودکرده و همچنین در لوسمیهایی که جهشهای پرخطر داشتند دیده شد. اگر ارائه آنتیژن به روش متعارف وابسته به اماچسی وجود نداشت، سلولهای تی چگونه هنوز سلولهای سرطانی را میکشتند؟
نخستین مظنونها مسیرهای مربوط به سلولهای کشنده طبیعی بودند، زیرا سلولهای انکی میتوانند بدون اماچسی عمل کنند. اما غیرفعال کردن چندین مسیر مرتبط با انکی نتوانست حمله سلولهای تی را متوقف کند. سپس تیم پژوهشی بررسی کرد که آیا خود تیسیآر قابل حذف است یا نه. حذف تیسیآر، نابودی سلولی را متوقف کرد. تناقض روشن بود: پیامرسانی تیسیآر همچنان ضروری بود، اما شناسایی از قواعد معمول وابسته به اماچسی پیروی نمیکرد.
یافتن سیدی۶۴ با غربالگری کریسپر در سراسر ژنوم
برای یافتن جزء گمشده، پژوهشگران به سراغ یک غربالگری بیطرفانه از نوع حذف عملکرد با کریسپر در سراسر ژنوم رفتند. آنها سلولهای ایامال را ویرایش کردند، بارها آنها را در معرض سلولهای تی قرار دادند و بررسی کردند کدام ویرایشها به سلولهای لوسمی اجازه میدهد از این حمله جان سالم به در ببرند. مهمترین یافته سیدی۶۴ بود، همراه با ژنهایی که به پیامرسانی اینترفرون گاما ارتباط داشتند.
وقتی سیدی۶۴ از سلولهای ایامال که در حالت معمول حساس بودند حذف شد، این سلولها در برابر نابودی توسط سلولهای تی مقاوم شدند. در مقابل، وارد کردن سیدی۶۴ به سلولهایی که معمولا مقاوم بودند، آنها را آسیبپذیر کرد. این الگو به یک مسیر دوم اشاره داشت: سمیت سلولی با واسطه سلول تی که به سیدی۶۴ و پیامرسانی فعال تیسیآر وابسته است، اما ارائه کلاسیک آنتیژن وابسته به اماچسی را دور میزند.
دکتر کاسیان یی گفت: «با دنبال کردن یک مشاهده ساده و توضیحدادهنشده، یکی از فرضهای بنیادی درباره اینکه سلولهای تی چگونه میتوانند سلولهای توموری را شناسایی و نابود کنند به چالش کشیدیم. آزادی برای بررسی چیزهایی که متعارف نیستند، همان چیزی است که نوآوری را پیش میبرد و این یافته خلاف انتظار نمونهای از همین موضوع است؛ یافتهای با پیامدهای گسترده برای غلبه بر مقاومت ایمنی در لوسمی و شاید سرطانهای دیگر.»
دکتر کاسیان یی
چرا این موضوع برای درمان ایامال مهم است
ایامال از مغز استخوان آغاز میشود و میتواند بهسرعت پیشرفت کند. هرچند درمانهای هدفمند و پیوند سلولهای بنیادی نتایج را برای برخی بیماران بهتر کردهاند، عود بیماری و فرار ایمنی همچنان از موانع اصلی هستند. سلولهای توموری اغلب برای فرار از سلولهای تی، بیان اماچسی را کاهش میدهند؛ راهبردی رایج برای گریز از ایمنی که بسیاری از روشهای ایمنیدرمانی سرطان را تضعیف میکند.
شناسایی مسیر وابسته به سیدی۶۴ دو پیامد فوری دارد. نخست، توضیحی سازوکاری برای مشاهداتی ارائه میدهد که نشان میداد سلولهای ایمنی اهداکننده گاهی پس از پیوند میتوانند لوسمی را ریشهکن کنند، حتی زمانی که ارائه متعارف آنتیژن معیوب است. دوم، مسیری بالقوه برای نیرومندتر کردن درمانهای مبتنی بر سلول تی باز میکند؛ از طریق بهرهگیری از این مسیر جایگزین شناسایی یا تقلید از آن.
با این حال پرسشهای مهمی باقی مانده است. سیدی۶۴ چگونه با مولکولهایی تعامل میکند که به پیامرسانی تیسیآر وارد میشوند؟ آیا مسیر سیدی۶۴ در سرطانهای دیگر نیز فعال است یا به تومورهای رده میلوئیدی محدود میشود؟ آیا میتوان درمانهایی طراحی کرد که بیان سیدی۶۴ را روی سلولهای توموری افزایش دهند یا سیدی۶۴ را بهطور مستقیم در سیناپس ایمنی درگیر کنند؟
دیدگاه کارشناس
دکتر النا مارکز، ایمنیشناسی که در این مطالعه مشارکت نداشت، گفت: «این نمونهای چشمگیر از زیستشناسی است که حاضر نیست در چارچوب انتظارات ما قرار بگیرد. از نظر بالینی، این یافته میتواند نگاه ما به مقاومت در برابر درمانهای سلول تی را تغییر دهد. اگر بتوانیم مسیر سیدی۶۴ را تقویت کنیم یا از آن بهره ببریم، شاید اهرم تازهای برای غلبه بر تومورهایی فراهم شود که با از دست دادن اماچسی خود را پنهان میکنند.»
حرکت از مرحله کشف به درمان به کار دقیق نیاز دارد: ترسیم تعاملات مولکولی، بررسی ایمنی و تعیین اینکه آیا فعال کردن محور سیدی۶۴ خطر التهاب ناخواسته در بافتهای دیگر را به همراه دارد یا نه. با این حال، مسیر اکنون قابل مشاهده است.
جمعبندی
مطالعه امدی اندرسون یک پرسش بنیادی در ایمنیشناسی را بازتعریف میکند: شناسایی ایمنی یک زنجیره واحد و شکستناپذیر نیست. سلولهای تی میتوانند از مسیری جایگزین شامل سیدی۶۴ به همراه پیامرسانی تیسیآر استفاده کنند تا سلولهای ایامال را حتی زمانی که ارائه متعارف آنتیژن از بین رفته است پیدا کرده و نابود کنند. برای بیماران و پزشکانی که با لوسمی عودکرده یا مقاوم روبهرو هستند، این بینش میتواند به نقطه اتکایی برای نسل بعدی درمانهای مبتنی بر ایمنی تبدیل شود.
.avif)
نظر بگذارید
نظرات (4)
نکتهی جالب اینه که حذف MHC کافی نبود، یعنی ایمنی چندشاخهاس. سریع نوشتم ولی میتونه برای لوسمیهای مقاوم نقطه عطف باشه
خوبه ولی احساس میکنم کمی زود خوشحال شیم؛ افزایش CD64 ممکنه التهاب تو بافتهای سالم بیاره. سوالای ایمنی زیادی مونده هنوز
آیا این یافته توی همهی سرطانها صادقه یا فقط رده میلوئیدی؟ شک دارم، باید تکرار و تأیید بشه، وگرنه ممکنه یه نتیجه موضعی باشه
وااااای یعنی سلول تی یه راه پنهان داره؟ شگفتانگیز و نگرانکننده همزمان... اگر بشه این مسیرو هدف گرفت، کلی امیدوارم اما خیلی تحقیق لازمه